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    苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）是最常見(jiàn)的氨基酸代謝遺傳性疾病之一，苯丙酮尿癥（PKU）是為數不多的可治性、遺傳性、代謝性疾病，能通過(guò)限制苯丙氨酸的攝入量進(jìn)行治療。本文對苯丙酮尿癥（PKU）的篩查與治療情況進(jìn)行回顧和綜述，以期提高此病的診斷率，使患有苯丙酮尿癥及高苯丙氨酸血癥的患者能從早期治療中獲益。

    1 苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）的發(fā)病機理

    苯丙酮尿癥（PKU）屬常染色體隱性遺傳病，系因苯丙氨酸羥化酶（Phenylketonuria hydrox-2-lase，PAH）基因突變，導致PAH活性降低或喪失，苯丙氨酸（Phenylalanine，Phe）在肝臟中代謝紊亂所致。正常情況下苯丙氨酸代謝的主要途徑是通過(guò)肝細胞中PAH轉化為酪氨酸，以合成甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等。苯丙酮尿癥（PKU）患者由于缺乏PAH，Phe不能羥化為酪氨酸，而循另一條代謝通路，即Phe與α-酮戊二酸進(jìn)行轉氨基作用生成苯丙酮酸，大量的苯丙酮酸在血液與組織中堆積并排泄于尿液中，形成苯丙酮尿癥（PKU）。截止2003年，已有超過(guò)400種不同位點(diǎn)的PAH基因突變被證實(shí)，其中僅在歐洲就有29種典型的PAH基因突變類(lèi)型，且分布呈地區性。我國學(xué)者對北京地區苯丙酮尿癥（PKU）患兒的PAH基因突變的研究提示常見(jiàn)的突變有R243Q/EX6-96A>G/Y356X等。

    目前認為我國北方PAH基因突變的類(lèi)型與亞洲其他地區相似，但與歐洲人群有明顯的差異。Phe轉化為酪氨酸的過(guò)程中除需PAH外，還必須有四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）作為輔酶參與。人體內的BH4是由鳥(niǎo)苷三磷酸（guanosine t**hosphate，GTP），經(jīng)過(guò)鳥(niǎo)苷三磷酸環(huán)化水合酶（guanosine t**hosphate cyclohydrase，GTP-CH）、6-丙酮酸四氫蝶呤合成酶（6-pyruvic acid tetrahydrobiopterin synthetase，**S）和二氫生物蝶呤還原酶（dihydrobiopterin reductases，DHPR）等一系列酶的催化而合成，PAH、GTP-CH、DHPR三種酶的編碼基因分別定位于12q24.1、14q11，4p15.1-p16.1;而對**S編碼基因的研究尚在進(jìn)行中，上述任一編碼基因的突變都有可能造成相關(guān)酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸發(fā)生異常累積，亦可發(fā)生苯丙酮尿癥（PKU）。

    2 苯丙酮尿癥（PKU）的臨床表現

    2.1 智力低下

    智力低下是本病的最主要表現。患兒出生時(shí)正常，生后數月出現嘔吐、易激惹、生長(cháng)遲緩等現象，未經(jīng)治療者在4～9個(gè)月就出現明顯的智能發(fā)育落后，語(yǔ)言發(fā)育障礙尤甚。半歲以?xún)戎巧潭嘣?0左右，半歲后迅速降低，1歲后在50左右，3歲后在40左右。智力低下的程度不同，約60%屬于重型低下（IQ<50），余為中、輕型，僅有1%～4%的病例智力接近于正常（IQ≥80）。

    2.2 驚厥

    約1/4患兒有癲癇發(fā)作，常在生后18個(gè)月發(fā)作，多見(jiàn)于有嚴重智力低下者。發(fā)作類(lèi)型可為嬰兒痙攣、全身強直陣攣發(fā)作或部分性發(fā)作。約80%的患兒有腦電圖異常。癲癇發(fā)作可隨年齡的增長(cháng)逐漸減輕或自動(dòng)停止，有的變換發(fā)作形式。

    2.3 神經(jīng)、精神癥狀

    常見(jiàn)精神行為異常，如興奮不安、多動(dòng)攻擊性行為或孤獨樣行為。神經(jīng)系統體征不多見(jiàn)，約1/3患兒有不典型體征，如肌張力增加、步態(tài)異常、腱反射亢進(jìn)、手部輕微震顫、肢體的重復動(dòng)作等，嚴重的可出現腦性癱瘓。

    2.4 色素脫失癥

    約90%的患兒表現毛發(fā)變紅、皮膚發(fā)白、虹膜色淺，但不像白化癥出生時(shí)就存在，一般是出生后至半歲左右逐漸顯著(zhù)，1歲左右毛發(fā)呈黃色或金發(fā)，色素缺乏的程度也不像白化癥那樣完全。

    2.5 其他癥狀

    約1/3患兒皮膚干燥，易生濕疹，且對一般治發(fā)無(wú)效。患兒有特殊的發(fā)霉樣氣味或鼠尿味。值得指出的是，苯丙酮尿癥（PKU）患者往往同時(shí)出現上述幾個(gè)癥狀，與其他神經(jīng)系統疾病容易混淆。夏靜[4]等報道1例苯丙酮尿癥（PKU）患兒1歲后出現皮膚、毛發(fā)異常，智力發(fā)育遲緩，誤診為腦性癱瘓。Guillemette Jousserand等報道一例54歲的苯丙酮尿癥（PKU）患者表現出鼠尿樣氣味、四肢麻痹，輕度癱瘓并伴有認知缺損等癥狀。可見(jiàn)上述癥狀也不僅局限于嬰幼兒。

    3 苯丙酮尿癥（PKU）的臨床篩查與檢驗

    因苯丙酮尿癥（PKU）患兒在2個(gè)月內沒(méi)有明顯癥狀，當臨床癥狀明顯時(shí)嬰兒的智力發(fā)育等已受到不可逆的損傷，且與其他神經(jīng)系統疾病的癥狀容易混淆，所以加強苯丙酮尿癥（PKU）的臨床篩查和檢驗就顯得尤為重要。《新生兒疾病篩查管理辦法》（衛計委令第64號）將苯丙酮尿癥（PKU）的篩查立為新生兒必須篩查的遺傳代謝病之一。目前國內針對苯丙酮尿癥（PKU）的篩查檢驗方法主要有：
    （1）化學(xué)熒光分析法。嬰兒出生72h后吃飽高蛋白奶6次以上，針刺足跟內采血，滴于采血濾紙上自然干燥，采用化學(xué)熒光分析法測定血清內Phe的濃度，≥1200μmol/L則診斷為苯丙酮尿癥（PKU）。
    （2）Phe負荷試驗。患兒口服苯丙氨酸100ng/kg，服用前及服用后1、2、3、4h分別測定血清Phe濃度；或人工喂養高蛋白奶粉3天后測定血清Phe濃度，大于或等于1200μmol/L則診斷為苯丙酮尿癥（PKU）。
    （3）PCR檢測。金煜煒等建立了聯(lián)合應用PCR-單鏈構象多態(tài)性和短串聯(lián)重復序列連鎖分析方法產(chǎn)前診斷苯丙酮尿癥（PKU）患兒，初步結果表明該方法準確性高，具有較高的臨床應用價(jià)值。目前對苯丙酮尿癥（PKU）患者的篩查和臨床檢驗已經(jīng)達到基因水平，如單鏈多態(tài)性PCR檢測、高壓液相色譜定量（HPLC）法等已經(jīng)應用于臨床，為苯丙酮尿癥（PKU）的早期診斷和早期治療提供檢驗學(xué)依據和基礎。

    4 苯丙酮尿癥（PKU）的治療

    Giovannini M等人提出，治療苯丙酮尿癥（PKU）的主要原則是：
    （1）給患兒提供適量的苯丙氨酸維持其正常成長(cháng)；
    （2）保證攝入足夠其他營(yíng)養素，如長(cháng)鏈多不飽和脂肪酸，使患兒能夠保持良好的營(yíng)養狀態(tài)；
    （3）保證患兒對治療的最佳依從性；
    （4）同時(shí)考慮到患兒的生活質(zhì)量。

    目前國內外對苯丙酮尿癥（PKU）的治療主要有以下幾種。

    4.1 限制苯丙氨酸攝入的傳統飲食療法

    由于患兒體內無(wú)法正常代謝苯丙氨酸，所以必須限制攝入，防止異常代謝產(chǎn)物在體內積聚至毒性水平。另一方面，苯丙氨酸屬于必需氨基酸，缺乏了會(huì )影響患兒的發(fā)育，患兒的主要飲食是低蛋白的不含苯丙氨酸的氨基酸混合物，同時(shí)加入礦物質(zhì)、維生素和其他營(yíng)養素，可見(jiàn)苯丙酮尿癥（PKU）患者的飲食控制是非常嚴格的。飲食療法對于嬰幼兒患者是必要的，但是隨著(zhù)患者年齡的增長(cháng)，其依從性往往下降，有報道長(cháng)期堅持苯丙氨酸控制飲食的患兒也會(huì )表現出大腦功能受損，智力發(fā)育低于同等年齡兒童，所以盡管控制苯丙氨酸飲食對苯丙酮尿癥（PKU）有效，但并不是一種理想的治療方法。

    4.2 BH4相關(guān)藥物治療

    如前所述，Phe的代謝除了受苯丙氨酸羥化酶影響外，也受到BH4的影響，前者缺乏即為典型苯丙酮尿癥（PKU），而后者的異常則表現為四氫生物蝶呤異常型。有學(xué)者發(fā)現，某些PAH缺乏的苯丙酮尿癥（PKU）患者在補充BH4后血漿內Phe的水平有所降低，而B(niǎo)H4反應性的苯丙酮尿癥（PKU）患者單獨服用BH4也可取得良好的效果。目前的商品化的BH4為二鹽酸沙丙蝶呤片（sapropterin dihydrochloride），于2007年12月13日獲得美國FDA批準上市，商品名為Kuvan。大約20%的苯丙酮尿癥（PKU）患者對沙丙蝶呤的治療有反應，導致血苯丙氨酸濃度的下降。而在另一個(gè)研究中，采用雙盲的方法對兩組患者進(jìn)行檢測，6周后，95%的實(shí)驗組患者和9%的對照組患者的血苯丙氨酸濃度下降了至少30%。提示某些對BH4反應的患者可以應用沙丙蝶呤作為治療方法補充飲食治療，甚至可能替換飲食治療。但Alberto Ponzone等的實(shí)驗表明大多數苯丙酮尿癥（PKU）患者服用BH4制劑后血漿內Phe和酪氨酸的水平與對照組無(wú)明顯差異，他們認為BH4在苯丙酮尿癥（PKU）患者蛋白代謝途徑中的作用還有待于進(jìn)一步研究。

    另外，有些藥物還在實(shí)驗階段。如苯丙氨酸解氨酶（phenylalanine ammonia-lase, PAL），該酶存在于肝臟中，負責飲食中部分苯丙氨酸的降解，其降解產(chǎn)物氨和轉苯乙烯酸對苯丙酮尿癥（PKU）患者無(wú)害。PAL經(jīng)過(guò)固定后可永久地降解苯丙氨酸進(jìn)而抑制其吸收，動(dòng)物實(shí)驗提示其降低苯丙氨酸水平的能力甚至高于飲食控制。其缺點(diǎn)是口服易被腸道內的消化酶分解，而注射又有較強的免疫原性。目前，科學(xué)家正在采用體外重組的方法合成PAL并用于動(dòng)物實(shí)驗。目前針對PAH缺乏的基因治療方法也在研究中。科學(xué)家們將攜帶表達PAH基因的cDNA的重組腺病毒放置入PAH缺陷小鼠的肝循環(huán)，10%～80%的肝臟PAH活性得以恢復，進(jìn)而保持血清中的苯丙氨酸濃度正常。這一方法的主要問(wèn)題是轉運效率低和抗重組腺病毒載體的抗體出現。科學(xué)家們試圖應用免疫抑制劑減少干擾腺病毒載體的抗體出現，并在小鼠實(shí)驗中取得了一定療效。我們期待今后的幾年里，應用一種或多種治療苯丙酮尿癥（PKU）的方法，結合不很?chē)栏竦娘嬍诚拗疲耆刂票奖虬Y（PKU）患者血苯丙氨酸的水平。然而，在嬰兒期，低苯丙氨酸飲食仍是最優(yōu)選擇。但一旦患者難以繼續堅持飲食治療，應該采取一些替換治療。

    5 小結

    苯丙酮尿癥（PKU）屬于基因水平的疾病，也是少數可以治愈的疾病，如果能夠開(kāi)展大規模的病例篩查，做到早診斷、早治療，就能最大限度地減輕苯丙酮尿癥（PKU）患者的臨床癥狀，保證其正常生長(cháng)發(fā)育，提高生活質(zhì)量。目前針對苯丙酮尿癥（PKU）的研究主要集中在確定PAH基因突變的位點(diǎn)和類(lèi)型，以及如何針對其突變在基因水平給予預防、控制和修復。相信在不久的將來(lái)，人類(lèi)可以在基因水平上徹底治愈苯丙酮尿癥（PKU）及其他類(lèi)似的基因突變導致的疾病。