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    目前，尚無(wú)成熟的卵巢癌早期診斷方法，且卵巢癌早期癥狀缺乏特異性，故確診時(shí)約70%已屬晚期。盡管近年來(lái)在卵巢癌的治療方面，尤其手術(shù)、化學(xué)治療、免疫治療方面有許多進(jìn)展，但即使是臨床已達到完全緩解的病人仍有70%最終將復發(fā)。然而對復發(fā)性卵巢癌目前尚未確立最佳的治療方案，手術(shù)治療對復發(fā)性卵巢癌的意義尚不明確，二線(xiàn)化療有效率低。復發(fā)性卵巢癌的治療仍是婦科腫瘤醫師面臨的嚴峻挑戰。本文擬試論復發(fā)性卵巢癌的治療策略，以引起更深入的討論和研究。

    一、 復發(fā)性卵巢癌的診斷：

    復發(fā)性卵巢癌一般是指卵巢癌經(jīng)初次治療后達到完全緩解，停用化療6個(gè)月

    以上再次發(fā)現病灶的患者。復發(fā)可以發(fā)生在初次治療緩解以后的任何時(shí)間， 以2-3年最為常見(jiàn)。病人可以再次出現腹脹和腹部不適等癥狀，常伴有不等量的腹水。病情嚴重的復發(fā)患者也可根據復發(fā)的部位不同而出現相應的癥狀，如侵犯膀胱出現血尿；侵犯直腸出現便血；侵犯輸尿管出現腎盂積水等。復發(fā)病灶廣泛而嚴重時(shí)可直接以腸梗阻而就診。婦科三合診常可發(fā)現盆腔，特別是發(fā)生于陰道斷端上方的復發(fā)病灶；血清CA125等腫瘤標記物可進(jìn)行性升高；影像學(xué)檢查常可發(fā)現肝、脾、腎、腎上腺、肺、縱隔、和腹膜、淋巴結等部位的復發(fā)病灶。

    值得注意的是，部分患者復發(fā)初期并無(wú)任何癥狀和影像學(xué)改變，但已出現血清標記物的升高。對這部分患者，應每個(gè)月復查一次標記物，如連續三次均進(jìn)行性地成倍增高，方可以考慮復發(fā)，并選擇合適的影像學(xué)方法以進(jìn)一步明確診斷。過(guò)早采用影像學(xué)檢查有可能不僅無(wú)助于發(fā)現復發(fā)病灶，還會(huì )增加病人經(jīng)濟和精神的雙重負擔。僅有標記物的升高通常不是治療開(kāi)始的指征，一般認為發(fā)現病灶后再開(kāi)始治療為宜。

    影像學(xué)方法中，以B超，特別是彩色B超為首選，因其無(wú)創(chuàng )而價(jià)廉，且絕大多數卵巢癌復發(fā)病灶仍位于盆、腹腔。必要時(shí)可根據估計最有可能存在復發(fā)病灶的部位選擇合適的其他影像學(xué)方法。CT對發(fā)生于肝、脾、腹膜、肺等部位的病灶敏感；而MRI診斷盆腔軟組織的復發(fā)較CT敏感；ECT和PET/CT由于結合解剖成像和功能成像雙重作用，對確定復發(fā)病灶個(gè)數和部位有其他方法無(wú)法比擬的優(yōu)越性，特別是PET/CT診斷率和陽(yáng)性預測值均可達90%以上，是目前最準確的定位診斷方法。但儀器尚不普及、價(jià)錢(qián)昂貴是其缺陷。

    二、復發(fā)性卵巢癌的手術(shù)治療：

    目前對復發(fā)性卵巢癌的標準治療仍無(wú)明確規范，尤其是手術(shù)的作用尚存在爭議。出于倫理學(xué)的考慮，這方面的臨床設計很難作到隨機，影響了臨床研究的開(kāi)展。雖然近年已有多篇文獻報道二次腫瘤細胞減滅術(shù)治療復發(fā)性卵巢上皮癌患者，但對其作用仍無(wú)統一結論。隨著(zhù)這方面研究的深入，更多的學(xué)者持積極、肯定的態(tài)度。認為復發(fā)性卵巢癌的二次手術(shù)：
    1）手術(shù)死亡率與初次手術(shù)相同；
    2）手術(shù)時(shí)間、輸血量、及住院時(shí)間尚合理；
    3）術(shù)后病率24%~63%，術(shù)后腸梗阻和發(fā)熱是最常見(jiàn)的合并癥，但通常不到危及生命的程度；
    4）術(shù)后病率常與腫物未切凈相關(guān)，提示大量切除腫瘤不增加手術(shù)合并癥的危險；
    5）病人如挑選合適，可以耐受，且與初次手術(shù)的術(shù)后合并癥在發(fā)生率和性質(zhì)上相似。
    而否定的結論主要產(chǎn)生于復發(fā)癌本身預后較差，手術(shù)的操作技術(shù)較難、以及缺少有效的二線(xiàn)化療藥物。

    根據文獻報道和筆者的經(jīng)驗，二次手術(shù)治療復發(fā)性卵巢癌的效果最重要的是取決于能否作到術(shù)后無(wú)肉眼殘留，因此正確的篩選合適的病人至關(guān)重要。篩選病人時(shí)應綜合考慮初次手術(shù)時(shí)殘余癌的大小、既往化療情況、臨床緩解至復發(fā)的時(shí)間間隔、腫瘤復發(fā)部位、腫瘤組織學(xué)分級、術(shù)后有無(wú)敏感化療藥物可繼續化療，以及全身一般情況，和復發(fā)所致癥狀對病人的影響等因素。符合以下標準的患者應考慮手術(shù)治療：
    1）患者年齡≤75歲；
    2）初次治療后緩解期≥6個(gè)月的患者；
    3）孤立的可切除病灶，可以作到滿(mǎn)意切除，最好無(wú)肉眼殘留；
    4）無(wú)不可切除的腹腔外或肝轉移病灶；
    5）無(wú)腸梗阻（為解除腸梗阻而進(jìn)行的姑息性手術(shù)不屬于治療復發(fā)的手術(shù)范疇）；
    6）無(wú)臨床手術(shù)禁忌癥；
    ７）Karnofsky評分≥60；
    ８）患者同意且個(gè)人經(jīng)濟上允許在手術(shù)恢復后應用化療或放射治療。

    Eisenkop 等報道，對106名復發(fā)患者進(jìn)行了二次腫瘤細胞減滅術(shù)的前瞻性研究。該研究在患者的臨床選擇標準如平均年齡，平均復發(fā)時(shí)間，先前化療的療程，GOG評分，腹腔內腫瘤的大小和病灶的位置等與其他研究均相近。而較好的手術(shù)效果與手術(shù)的徹底切除率高達82.1％有關(guān)。作者應用單因素分析，認為與能否達到徹底的腫瘤細胞減滅術(shù)相關(guān)的因素有：以前二次探查術(shù)的結果、GOG評分、術(shù)前應用新輔助化療、有無(wú)復發(fā)癥狀、復發(fā)的體征、最大復發(fā)腫瘤灶的部位、轉移癌灶的數量、和最大轉移灶的大小等。而患者年齡、復發(fā)時(shí)間、初次應用以鉑類(lèi)為基礎的聯(lián)合化療的類(lèi)型、CA125水平、影像學(xué)陽(yáng)性發(fā)現、在無(wú)體檢和影像學(xué)陽(yáng)性發(fā)現時(shí)CA125水平增高、腫瘤分級、組織學(xué)類(lèi)型、和進(jìn)行初次手術(shù)的醫師是否接受特殊培訓不影響二次腫瘤細胞減滅術(shù)的結果。經(jīng)多因素分析，術(shù)前應用新輔助化療、GOG評分（或Karnofsky評分）和最大的復發(fā)腫瘤灶的大小是影響腫瘤細胞減滅術(shù)結果的獨立因素。腹腔內最大轉移癌灶的大小最可能反應全部腫瘤的體積，因此反映了手術(shù)的難度并影響手術(shù)的徹底性。GOG評分反映了全身腫瘤負荷和患者耐受大手術(shù)的能力。而二次手術(shù)前應用新輔助化療的患者多對化療耐藥、在術(shù)前腫瘤有時(shí)間增長(cháng)，且組織解剖界面不清，使手術(shù)難度增大。但轉移灶直徑>10cm，GOG評分較低，及手術(shù)前接受解救性化療的患者中，有>40%的手術(shù)達到徹底的二次腫瘤細胞減滅術(shù)，因此作者認為明確規定哪些患者不能進(jìn)行二次腫瘤細胞減滅術(shù)是比較困難的。

    三、復發(fā)性卵巢癌的化療：

    對于復發(fā)性卵巢癌，化療常常是首選的治療方法，具有重要的地位。近年來(lái)，隨著(zhù)美國，歐洲等幾個(gè)大樣本，前瞻性，隨機對照的臨床試驗結果相繼報道，關(guān)于卵巢癌的一線(xiàn)化療公認的首選方案為紫杉醇+卡鉑（TC）。一般認為，真正的復發(fā)病例應屬于鉑類(lèi)敏感型，故當復發(fā)時(shí)，特別是緩解期達到1年以上的病例，則用原方案化療仍有可能是最有效且副作用較輕的選擇。因為到目前為止，尚未發(fā)現比TC方案更有效的二線(xiàn)化療方案。具體在臨床處理中，可用紫杉醇+順鉑（TP）方案替代TC方案作為首選的二線(xiàn)化療方案。治療時(shí)間可以至疾病進(jìn)展，或出現不能接受的毒性反應或臨床再次完全緩解。這樣處理后復發(fā)患者的預期緩解率>60%,生存時(shí)間30個(gè)月左右。其次也可考慮選擇吉西他賓（Gemcitabin）、脂質(zhì)體阿霉素（Pegylated liposomal doxorubicin/PLD）、草酸鉑（Oxaliplatin/L-OHP）、拓撲特肯（Topotecan/TPT）、異環(huán)磷酰胺（IFO）等藥物。這些藥物如作為二線(xiàn)方案治療復發(fā)性卵巢癌，應盡量配伍鉑類(lèi)進(jìn)行聯(lián)合化療，因目前研究結果認為對化療敏感患者二聯(lián)藥物療效優(yōu)于單藥療效；如作為再次復發(fā)或二線(xiàn)未控的三線(xiàn)方案可考慮聯(lián)合或單藥化療。

    曾有人提出，通過(guò)非鉑類(lèi)藥物治療使無(wú)鉑治療間期延長(cháng)，將使再次應用鉑類(lèi)藥物時(shí)對鉑敏感型復發(fā)性卵巢癌治療作用改善。但該觀(guān)點(diǎn)基于小樣本的資料。意大利Brescia大學(xué)Odicino教授等收集37家研究中心2000－2002年鉑敏感型復發(fā)性卵巢癌資料進(jìn)行回顧性研究。結果：第一次復發(fā)時(shí)就接受了鉑類(lèi)化療（A組）的患者化療反應率（RR）為77.4%；第一次復發(fā)時(shí)接受了非鉑治療，RR為44.6%, 以后再次復發(fā)時(shí)接受鉑類(lèi)化療（B組）的RR為57.4%；第一次復發(fā)后采用二線(xiàn)非鉑化療，以后未再接受鉑類(lèi)藥物治療（C組） RR為28.8%,。采用鉑治療作為二線(xiàn)化療及延長(cháng)無(wú)鉑治療組RR差異有顯著(zhù)性（P=0.025）。A、B和C組中位總生存期為27.2，26.1及16.8個(gè)月。研究者認為：對于復發(fā)卵巢癌患者，立即給予鉑類(lèi)化療較延遲給予鉑類(lèi)化療療效更高，延遲給予鉑類(lèi)化療可能失去最佳治療時(shí)機。

    依托泊甙（etoposide/VP16）口服膠囊與上述化療藥物相比具有服用方便，不良反應輕微，患者治療依從性好，不用住院治療等優(yōu)點(diǎn)。該藥單獨用于治療復發(fā)患者，與其他藥物所獲得的有效率相近。對再次復發(fā)或紫杉醇、鉑類(lèi)耐藥的患者有效率仍可達40%。是復發(fā)性卵巢癌晚期姑息治療的較好選擇之一。

    如何進(jìn)行個(gè)體化的規范系統治療，選擇恰當的化療藥物設計出抗腫瘤活性最佳，而毒性及耐藥性最小的聯(lián)合化療方案，從而最大限度的降低價(jià)/效比，提高卵巢癌患者的生存率和生活質(zhì)量，仍是我們今后需要深入研究的重點(diǎn)。

    四、復發(fā)性卵巢癌的放療：

    放療僅適合局部病灶治療，且具有副作用重，持續時(shí)間長(cháng)，增加再次手術(shù)難度和并發(fā)癥的發(fā)生等缺點(diǎn)，故現已很少應用。放療在復發(fā)性卵巢癌治療中的作用主要是作為手術(shù)和化療的補充。現多用于某些特殊病例和晚期的姑息治療。Erickson曾報道，對復發(fā)性卵巢癌，特別是復發(fā)部位在陰道或直腸周?chē)鵁o(wú)遠處轉移者， 該部位由于化療藥物不易到達， 經(jīng)盆腔放療并輔助陰道后裝放療不但可控制局部病灶并緩解癥狀，同時(shí)能延長(cháng)病人的生存時(shí)間。完全緩解率為50%，部分緩解及病情穩定者50%，1年生存率前者100%，后者37.5%。

    Sedlacck指出全腹照射可作為卵巢癌復發(fā)的姑息治療方案。放療劑量為腹部100-150cGy/天，盆腔150-180cGy/天，其中鏡下提示復發(fā)者平均生存63個(gè)月，而復發(fā)灶〉2cm者平均生存9個(gè)月，主要副作用為骨髓抑制及胃腸道反應。

    五、復發(fā)性卵巢癌的預防：

    復發(fā)性卵巢癌的治療十分困難，因此，如何防止復發(fā)成為卵巢癌研究的重點(diǎn)之一。鞏固治療（consolidation therapy）或稱(chēng) 維持治療（maintenance therapy）即是針對這一目的提出的。即在規范治療（腫瘤細胞減滅術(shù)+以鉑類(lèi)為基礎的一線(xiàn)化療）后達到完全緩解的患者所進(jìn)行的強化治療。希望能加強初治效果，延緩復發(fā)，提高長(cháng)期生存率。研究者曾用紫杉醇、拓普替康、卡鉑＋環(huán)磷酰胺等化療，以及放射治療、靶向同位素治療、單克隆抗體生物治療等進(jìn)行臨床前瞻性研究。但遺憾的是迄今為止國內、外進(jìn)行的所有嘗試都未證明能達到上述目的。即使有研究顯示鞏固化療或放療可使無(wú)瘤生存期延長(cháng)，但尚缺乏總生存期延長(cháng)證據，且以增加毒副反應降低生活質(zhì)量為其代價(jià)。因此，在沒(méi)有有說(shuō)服力的循證醫學(xué)證據之前，不宜在臨床常規進(jìn)行鞏固治療。生物治療，特別是腫瘤疫苗作為鞏固治療手段，值得進(jìn)一步研究。

    六、復發(fā)性卵巢癌的生物治療：

    生物治療正在成為腫瘤治療的第四大手段。可以設想卵巢癌患者在手術(shù)切除大塊腫瘤后，進(jìn)行系統化療的同時(shí)或化療結束后進(jìn)行生物治療，以殺滅可能殘存的微小病灶，延緩或控制復發(fā)，可能是不太久的未來(lái)卵巢癌治療的主要模式。美國婦科腫瘤學(xué)組（GOG）目前正在進(jìn)行的卵巢癌生物治療研究約10余項。如酪氨酸酶抑制劑Iressa作為二線(xiàn)治療方案的II期臨床試驗；抗血管生成因子Bevacizumab與TC方案配伍治療卵巢癌的III期臨床試驗；抗EBFR單抗Erbitux和抗HER2/neu單抗Herceptin治療卵巢癌的臨床試驗；耐藥調節制劑PSC833與TC方案配伍治療卵巢癌；以及Gamma干擾素的應用等臨床研究均取得了初步結果或正在進(jìn)行之中。在德國模擬CA125抗原的卵巢癌抗獨特型抗體ACA125治療卵巢癌的研究已完成臨床IIb期試驗，并取得了令人鼓舞的結果。在該試驗中，81例/119例（68.1%）應用了ACA125的卵巢癌患者出現相應的免疫反應，平均生存期為23.4個(gè)月， 而對照組僅為4.9個(gè)月（p<0.05）。