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    來(lái)自Dana-Farber/波士頓兒童醫院癌癥及血液疾病中心的研究人員發(fā)現，改變一小段DNA可以避開(kāi)鐮狀細胞病（SCD）背后的遺傳缺陷。這一發(fā)布在《自然》（Nature）雜志上的新發(fā)現，為開(kāi)發(fā)出一些基因編輯方法來(lái)治療SCD和諸如地中海貧血等其他的血紅蛋白疾病開(kāi)辟了一條途徑。

    Dana-Farber/波士頓兒童醫院的Stuart Orkin博士、Daniel Bauer博士，及哈佛-麻省理工Broad研究所的張鋒（Feng Zhang）博士共同領(lǐng)導了這項研究。

    這一稱(chēng)作為增強子的DNA片段控制了分子開(kāi)關(guān)BCL11A.這一開(kāi)關(guān)反過(guò)來(lái)決定了紅細胞是生成成人形式的血紅蛋白（hemoglobin,在SCD中血紅蛋白發(fā)生了突變），還是未受影響的、可以對抗鐮狀細胞突變效應的胎兒形式血紅蛋白。其他的一些研究表明，胎兒血紅蛋白升高的鐮狀細胞病患者病情較輕。

    發(fā)現這一增強子DNA序列中一些自然發(fā)生的有益變異在紅細胞中下調了BCL11A,驅動(dòng)了這項Nature新研究。

    為了模擬及改變這些變異所造成的影響，研究小組利用了近期開(kāi)發(fā)出的基于CRISPR的基因編輯工具，在來(lái)自人類(lèi)供體的造血干細胞中沿著(zhù)整個(gè)這一增強子一步步刪除微小的DNA片段。他們隨后讓細胞成熟為紅細胞，發(fā)現細胞生成胎兒紅血蛋白的數量顯著(zhù)增高。實(shí)驗揭示出了切割時(shí)可導致生成高水平胎兒血紅蛋白的增強子特異位點(diǎn)。在動(dòng)物模型中開(kāi)展的一些平行實(shí)驗揭示出，只有在紅細胞中除去增強子的這部分才會(huì )影響B(tài)CL11A表達，而在BCL11A也活化的免疫細胞或腦細胞中則無(wú)此效應。研究結果表明，這些效應局限于紅細胞，其他細胞類(lèi)型不受影響。

    Bauer說(shuō)：“直到現在都沒(méi)有有效的方法來(lái)完成這類(lèi)的實(shí)驗。我們的目標是破壞這一增強子而非修復血紅蛋白突變，能夠獲得CRISPR一類(lèi)的基因編輯技術(shù)，才使得以非常精確地方式來(lái)做到這一點(diǎn)成為可能。”

    自從2009年在Nature雜志上揭示出BCL11A開(kāi)關(guān)直接對胎兒血紅蛋白轉變?yōu)槌扇搜t蛋白起作用以來(lái)，Orkin實(shí)驗室一直對探索它的潛在臨床應用感興趣。2013年又邁進(jìn)了重要的一步，他們在《科學(xué)》（science）雜志上發(fā)表研究報告稱(chēng)，發(fā)現了在紅細胞中引導BCL11A表達的增強子。

    Orkin說(shuō)：“現在我們將目標放在了改造一種致病基因的調控因子上。這是一種非常不同的疾病治療方法。”這些數據提供了概念證明：在造血干細胞中靶向編輯BCL11A的增強子，是治療SCD和相關(guān)疾病的一種有吸引力的方法。

    Orkin說(shuō)：“這些實(shí)驗揭示出了鐮狀細胞病的遺傳弱點(diǎn)。改變增強子的這些特異部分獲得了與敲除整個(gè)增強子一樣的效應，表明這有可能是一種可以轉化至臨床的有前景的策略。”“盡管修復鐮狀細胞突變看起來(lái)是最直接的方法，結果表明相比于遺傳破壞，這種治療的最終目標造血干細胞更加抵抗遺傳修復。因此，僅在造血干細胞中進(jìn)行單一的DNA切割破壞這一增強子有可能是一種更可行的策略。”