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    多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細胞惡性腫瘤，可導致患者的預期壽命明顯縮短。盡管新藥沙力度胺，硼替佐米和來(lái)那度胺聯(lián)合作為一線(xiàn)療法取得顯著(zhù)改善，但是幾乎所有的患者會(huì )復發(fā)，復發(fā)疾病的治療成為一個(gè)難題。3月份發(fā)表于《血液》雜志的一篇文章將討論怎樣治療復發(fā)MM.

    無(wú)癥狀復發(fā)患者的治療可以安全地延遲，而有癥狀復發(fā)患者，診斷為晚期疾病或副蛋白血癥顯著(zhù)增加的患者急需挽救治療。再治療和使用成功復發(fā)藥物聯(lián)合連續治療獲益明顯。對于侵襲性復發(fā)的患者和用盡所有可用療法的患者，建議繼續治療直至疾病進(jìn)展，尤其是使用長(cháng)期安全療法時(shí)。首次自體干細胞移植（ASCT）之前緩解持續2年以上的患者，可能從二次ASCT中獲益。對于診斷時(shí)患有侵襲性疾病或細胞遺傳學(xué)較差的患者，如果在進(jìn)行ASCT之后的前兩年復發(fā)，應當考慮異體移植。最后，很多新型有效藥物正在研究中，鼓勵患者納入臨床試驗。

    【簡(jiǎn)介】

    新藥沙力度胺，硼替佐米和來(lái)那度胺聯(lián)合療法可導致多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的生存期顯著(zhù)延長(cháng)。但是，MM仍然不能治愈，預期壽命縮短。自體干細胞移植是治療年輕患者的金標準，新藥聯(lián)合誘導療法可以改善ASCT后的完全緩解（CR）率和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。但是，大多數患者最終都會(huì )復發(fā)。對于老年患者，美**和強的松（MP）或**基礎療法是多年來(lái)的標準療法。新藥沙力度胺，硼替佐米和來(lái)那度胺聯(lián)合MP（MPT,MPV和MPR）或低劑量**（Rd）在幾乎所有研究中都可導致優(yōu)越的PFS和顯著(zhù)總生存期（OS）延長(cháng)。雖然達到臨床相關(guān)改善，但是遠遠不能令人滿(mǎn)意。

    盡管最近硼替佐米，聚乙二醇阿霉素，來(lái)那度胺，卡非佐米和泊馬度胺已經(jīng)被批準，但是復發(fā)或難治MM患者的治療仍然是一個(gè)挑戰。不幸的是，緩解持續時(shí)間受限制，挽救療法的選擇應當個(gè)體化且必須依據表1總結的考量。治療復發(fā)患者最常見(jiàn)問(wèn)題見(jiàn)表2.在這篇怎樣治療復發(fā)骨髓的文章中，作者使用病例和決策過(guò)程點(diǎn)評的方式闡明臨床患者的治療。

    表2 復發(fā)骨髓瘤患者常見(jiàn)問(wèn)題

    【病例1、接受VTD治療的原發(fā)性難治骨髓瘤年輕患者】

    患者，女，52歲，2011年6月表現為病理學(xué)股骨骨折。她被診斷為免疫球蛋白A-1（IgA-l）MM,血清M蛋白4.5 g/L,輕鏈尿蛋白分泌為1163 mg/24小時(shí)。她的骨髓包含57%的漿細胞，熒光原位雜交顯示無(wú)細胞遺傳學(xué)異常。患者進(jìn)行了髖關(guān)節置換，經(jīng)VTD（硼替佐米，沙力度胺，**）初始治療。3個(gè)療程之后，尿輕鏈蛋白分泌增加至1376 mg/24小時(shí)，開(kāi)始進(jìn)行來(lái)那度胺和**（LenDex）挽救治療。4個(gè)療程之后，患者達到良好的部分緩解（VGPR），尿M蛋白分泌100 mg/24小時(shí)。

    2012年4月進(jìn)行了MEL-200的ASCT.患者仍然保持VGPR直至2013年5月，尿輕鏈蛋白分泌613 mg/24小時(shí)。患者有同源兄弟姐妹供體，而且進(jìn)行LenDex挽救療法之后規劃了異體移植的低強度訓練（Allo-RIC）。3個(gè)Allo-RIC療程之后，患者達到VGPR.于2013年9月進(jìn)行了Allo-RIC.患者沒(méi)有發(fā)生移植物抗宿主并（GVHD），Allo-RIC之后一年達到嚴格的免疫表型CR且無(wú)癥狀（圖1）。

    圖1 接受VTD治療的年輕患者

    點(diǎn)評

    這名患者患有IgA-1 MM,發(fā)生輕鏈尿蛋白分泌，IgA血清水平低于可測臨界值（5 g/L）。至于初始療法，處于臨床試驗外，患者患有超高危疾病，我們選擇了標準且用于治療高危骨髓瘤療法的最佳方案。就這一點(diǎn)而言，VTD是進(jìn)行ASCT之前的一種高度有效的誘導療法。但是，15%的患者未達到緩解。在這種情況下，LenDex是我們的首選挽救療法。這名患者達到VGPR,而且ASCT未改善她的緩解狀態(tài)，1年之后發(fā)生PD.出現主要輕鏈尿蛋白排泄的情況下，復發(fā)的首要指標是尿中輕鏈的再現。

    診斷時(shí)，患者IgA-l有完整的免疫球蛋白和輕鏈尿蛋白產(chǎn)物，復發(fā)時(shí)輕鏈分泌。這種現象預示預后較差，而且通常在疾病晚期出現，此時(shí)骨髓瘤細胞從完整的免疫球蛋白轉變至游離輕鏈分泌方面無(wú)差異。尿液方面的進(jìn)展是以血清游離輕鏈從ASCT之后的10.7 mg/L升高至PD時(shí)的433 mg/L水平增加為先導的。患者對硼替佐米耐藥，ASCT之后早期復發(fā)對大劑量美**耐藥，因此考慮來(lái)自兄弟姐妹供體的Allo-RIC.考慮到患者之前對LenDex的緩解，以相同療法再治療可導致VGPR.

    異體干細胞移植（Allo-SCT）是MM患者的潛在治愈療法，即使是晚期疾病。移植相關(guān)死亡率（TRM）大約20%以上，脊髓抑制調節導致轉換為Allo-RIC.兩種治療方法的最終結果似乎相似，因為脊髓抑制調節較高的TRM通過(guò)Allo-RIC較高的復發(fā)率抵消。我們僅報道了我們的經(jīng)驗，顯示與脊髓抑制調節相比，Allo-RIC可導致較好的PFS和顯著(zhù)的OS延長(cháng)。

    盡管異體移植治療MM的作用存在爭議，但是在兩種情況下，臨床實(shí)踐的MM患者生存期非常受限制：（1）最佳誘導治療隨后進(jìn)行ASCT之后復發(fā)；（2）最近意識到的超高危骨髓瘤伴隨高危細胞遺傳學(xué)加乳酸脫氫酶（LDH）增加或國際分期系統III（ISS III），這些患者很快變成所有可用療法難治患者。我們的患者滿(mǎn)足了Allo-SCT在化學(xué)敏感進(jìn)展中的指征：侵襲性病情，骨折，分泌輕鏈蛋白尿，對VTD最優(yōu)誘導療法和ASCT之后早期（2年）復發(fā)的大劑量美**療法耐藥。在這種情況下，不太可能通過(guò)當前可用抗骨髓瘤藥物達到長(cháng)期疾病控制。這名患者未發(fā)生GVHD且Allo-SCT一年后達到嚴格的CR,有長(cháng)期緩解和最終治愈的希望。

    編譯自：How I treat relapsed myeloma.Blood.2015.3