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    癌癥是基因病——在幾十年前，有些科學(xué)家就已經(jīng)認識到了這一點(diǎn)：1986年，來(lái)自意大利的諾貝爾獎得主Renato Dulbecco在談到為什么一定要測定整個(gè)人類(lèi)基因組序列的時(shí)候說(shuō)：這是打贏(yíng)對癌癥戰爭的唯一途徑。
 

    在2011年與世長(cháng)辭之前，改變世界的喬幫主 Steve Jobs一直在接受美國一家基于基因組測序的癌癥個(gè)性化診治公司的治療。談到這項技術(shù)，他說(shuō)：“我要么是第一個(gè)能夠擺脫癌癥的人，要么會(huì )是最后一個(gè)因為癌 癥而過(guò)世的人。”

    他們是對的，但是可能超前了一點(diǎn)：癌癥基因組遠比我們想象的復雜，我們獲得了這個(gè)兇神惡煞的一部分密碼，但是如何解密卻是一個(gè)巨大的工程。幸運的是我們走對了路，癌細胞的基因組里面確實(shí)發(fā)生了巨大的變化。

    上世紀80年代，人們在腫瘤組織中發(fā)現了TP53的突變，這是在所有癌癥中最普遍存在的一個(gè)基因突變：有 45%以上的癌癥基因組里TP53都發(fā)生了突變。TP53實(shí)際上是一個(gè)抑癌基因，它就像是一個(gè)分子開(kāi)關(guān)，嚴格控制著(zhù)細胞的生長(cháng)增殖，那些由于TP53突變 而失去控制的癌細胞因此就獲得了無(wú)限增殖的能力；還有一些基因叫原癌基因，比方說(shuō)KRAS是一種激酶，某種突變形式會(huì )讓它獲得持續的激活，從而使癌細胞失控。

    像TP53和KRAS這樣的腫瘤相關(guān)基因目前總發(fā)現了幾百個(gè)，幾乎每個(gè)癌癥病人的癌組織中都會(huì )發(fā)現這些基因中的某幾個(gè)發(fā)生了突變。不要以為科學(xué)家們只 是好奇，發(fā)現這些突變是有非常重大的臨床指導意義的——EGFR在非小細胞肺癌中突變率并不高（10-35%），但是科學(xué)家由此開(kāi)發(fā)出專(zhuān)門(mén)針對EGFR突 變的靶向藥物，已經(jīng)造福了無(wú)數的攜帶該突變的癌癥病人。

    癌細胞會(huì )將自己的DNA釋放到血液中，隨著(zhù)癌細胞DNA一并釋放到血液中的，是它們所攜帶的各類(lèi)突變——而這些突變，就是我們識別癌癥 的密碼。大體來(lái)說(shuō)，這些密碼包括點(diǎn)突變（SNV），短的插入缺失（InDel），拷貝數變異（CNV），結構變異（SV）等等。我們知道，血漿中的 cfDNA,只有一小部分（平均5-10%）是來(lái)自于癌細胞，這就相當于把密碼信息稀釋了十倍甚至幾十倍，那么我們還能識別這些密碼嗎？
 

    圖2 不同分期癌癥的ctDNA檢出情況

    科學(xué)家給出的答案是肯定的：在幾乎所有種類(lèi)的癌癥中，都檢測到了ctDNA所帶有的標志性突變，并且腫瘤越晚期，病情越嚴重，腫瘤的惡性程度越高， ctDNA特有突變的頻率就越高。一項針對15種癌癥進(jìn)行的ctDNA測序研究顯示，分別有47%,55%,69%,82%的I-IV期癌癥病人中能檢測 到高于一定頻率的ctDNA突變；而另一項使用更高靈敏度測序技術(shù)的研究則表示，對于II期以上的病人，均能100%檢測到突變。

    該研究組還比較了不同種癌癥中檢出ctDNA突變的比例，結果發(fā)現不同的癌癥有較大的差異，卵巢癌，結直腸癌等幾乎能百分之百檢測到ctDNA,而腦腫瘤的檢出率不到10%——這或許和不同組織的特性，如血腦屏障有關(guān)。

    腫瘤是有異質(zhì)性的，同一個(gè)腫瘤的不同部位基因組是有差異的，同一個(gè)病人的原發(fā)癌和轉移癌基因組也是有差異的——但是它們將ctDNA釋放進(jìn)的是同一個(gè)血液循 環(huán)系統——這也就意味著(zhù)，ctDNA比單獨一塊腫瘤組織有更好的代表性。一個(gè)研究小組分析了一個(gè)有多處腫瘤的病人，證實(shí)ctDNA確實(shí)來(lái)自于所有的腫瘤組 織，甚至有的還有可能來(lái)自于影像學(xué)觀(guān)察不到的微小癌腫。