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    HEpEF:宛如失去彈性的橡皮囊

    Henry R. Black:我是Heney Black,在朗格尼紐約大學(xué)醫學(xué)院（Langone New York University School of Medicine）擔任醫學(xué)***教授。今天我們請到了密歇根大學(xué)醫學(xué)院的名譽(yù)教授Bert Pitt博士。您可以為我們講解一下什么是心力衰竭嗎？如何定義心力衰竭？它的流行病學(xué)情況和癥狀又是怎樣的呢？

    Bertram Pitt:以前我們談到心力衰竭時(shí)，總是關(guān)注射血分數減低的心力衰竭（HFrEF），這樣的患者可能有心肌梗死、病毒性心肌炎，或是其他疾病。在過(guò)去的幾年內，我們轉而開(kāi)始著(zhù)眼于射血分數保留的心力衰竭（HEpEF），HEpEF患者通常伴有高血壓、糖尿病和衰老（或是以上情況的不同組合）。與HFrEF患者相比，他們的心室比較僵硬、順應性差。

    說(shuō)起HFrEF,我常常把它比作是“有八個(gè)汽缸的車(chē)” .如果車(chē)子的某些輸油管道堵塞了，車(chē)子仍能緩慢行駛，但是沒(méi)法爬坡。這和我們的心臟大同小異。患者只有四個(gè)“缸”,如果部分心肌失去功能，雖然休息或稍微動(dòng)動(dòng)不會(huì )有事，但爬樓梯或做別的什么，就有心無(wú)力了。

    而HFpEF,我會(huì )把它比作是失去彈性的橡皮囊。心臟是會(huì )舒張的，但出于某些原因這只“橡皮囊”失去彈性了，無(wú)法擴張也無(wú)法充盈，血液積滯，心臟搏出量降低。HFpEF和HFrEF的病理生理學(xué)雖然不同，但事件發(fā)生率都很高。

    由于人口日趨老齡化，糖尿病與肥胖癥患者增多，HFpEF發(fā)生的頻率也呈上升趨勢，所以這個(gè)問(wèn)題關(guān)乎我們的未來(lái)。多年來(lái)我們在降低HFrEF死亡率方面做得不錯——雖然還不夠出色——但是在治療HFpEF方面，我們還做的不夠。

    Dr Black:這就是我們以前所說(shuō)的“舒張功能障礙”嗎？你們現在還這樣說(shuō)嗎？

    Dr Pitt:是的，但是在很多試驗中，我們仍無(wú)法很好地定義“舒張功能障礙”,因此現在我們還是傾向于用“HFpEF”或是“射血分數正常”這兩種說(shuō)法。不過(guò)這些說(shuō)法都不太令人滿(mǎn)意，因為它們也有可能涵蓋了多種病理生理情況。

    預警征象

    Dr Black:那有沒(méi)有可能不經(jīng)過(guò)任何的檢測或血液化驗，單純憑借癥狀就能從臨床上將HFpEF和HFrEF區分開(kāi)來(lái)呢？

    Dr Pitt:不一定。要首先確定患者出現了心力衰竭的體重和癥狀。我們說(shuō)射血分數，但是人們更想要一個(gè)像BNP水平升高這樣的生物指標——也就是證據——來(lái)證明患者確實(shí)患有心力衰竭。雖然心力衰竭不總是HErEF,但是患者還是想要能證明他們有器質(zhì)性疾病的證據。如果射血分數降低，說(shuō)明有器質(zhì)性疾病，但是HFpEF就不同了，因為那些癥狀可能是非特異性的。BNP水平升高其實(shí)與很多因素有關(guān)。

    我們也希望能夠發(fā)現器質(zhì)性疾病的證據，例如左心房增大或是左心室肥大。單說(shuō)舒張功能障礙雖然有一定的幫助，但其癥狀卻也是非特異性的。許多高血壓患者并無(wú)心力衰竭，卻也出現了舒張功能障礙。我們關(guān)注越來(lái)越多的其實(shí)是多個(gè)癥狀的組合——BNP升高、生物指標和某種器質(zhì)性疾病。

    Dr Black:我在耶魯的時(shí)候，人們認為HFpEF相對來(lái)說(shuō)情況還算好的。現在不這么認為了？

    Dr Pitt:現在有許多研究都表明HFpEF和HFrEF的發(fā)病率和死亡率很相似。在某些研究中，HFpEF的發(fā)病率和死亡率比HFrEF低，但只低一點(diǎn)點(diǎn)。目前，我們的確開(kāi)始對HFpEF另眼相看了。

    Dr Black:如何用藥呢？

    Dr Pitt:難的就是這個(gè)。無(wú)論采取何種策略，似乎都無(wú)法顯著(zhù)降低死亡率。很顯然，我們對于患者也都是對癥治療，盡管并沒(méi)有真正的證據表明這些藥物能夠改變死亡率，還是有很多人使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β受體阻滯劑，有時(shí)候也使用鈣通道阻滯劑。有好轉的情況，但是證據不夠確定。

    最近我們又開(kāi)展了一項關(guān)于使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內酯的TOPCAT試驗。這一試驗也存在爭議，但提供了對于這一藥物效果的重要視角。

    RALES試驗：螺內酯的成功

    Dr Black: 你曾經(jīng)負責RALES試驗，試驗的進(jìn)展如何？RALES是什么時(shí)候啟動(dòng)的？現在進(jìn)行到什么階段了？TOPCAT試驗結束了嗎？

    Dr Pitt: RALES試驗非常有趣。二十世紀九十年代時(shí)，關(guān)注的重點(diǎn)一直都是ACEI,當時(shí)也開(kāi)始關(guān)注β受體阻滯劑。當時(shí)的安體舒通（螺內酯）生產(chǎn)商Searle來(lái)找我，問(wèn)我是否有興趣加入一項關(guān)于螺內酯的研究。在我之前，他們曾拜訪(fǎng)過(guò)許多心力衰竭領(lǐng)域的專(zhuān)家，但都被拒絕了，因為那時(shí)人人都認為ACEI、ARB和β受體阻滯劑才是主流。

    螺內酯曾被當作是一種利尿劑。不久前我在美國心臟協(xié)會(huì )（AHA）年會(huì )上作過(guò)一個(gè)關(guān)于利尿劑的報告，回顧了比利時(shí)John Staessen的一些研究。他的研究顯示，如果高血壓患者服用了卡托普利，其醛固酮會(huì )降低，但是六個(gè)月后，大約有一半患者的醛固酮水平恢復到基線(xiàn)水平或是更高。據此，我認為基于醛固酮的逃避機理，如果我們使用醛固酮拮抗劑，就很有可能對其產(chǎn)生一定的影響。

    當時(shí)我們對于鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的病理生理學(xué)機制了解得不像現在那么多。但不管怎樣，那時(shí)我們認為該藥可能有效。

    這件事很有趣。我們經(jīng)常談?wù)撧D化醫學(xué)，也就是說(shuō)從實(shí)驗室到臨床（B2B）。然而這個(gè)試驗在很大程度上促使我們從臨床走回實(shí)驗室，因為RALES試驗結果促使我們更深入地在基礎科學(xué)領(lǐng)域去了解鹽皮質(zhì)激素受體醛固酮和醛固酮拮抗劑。

    Dr Black: RALES試驗因為得出了引人注目的好結果而提前宣告完成。在這之后又發(fā)生了什么？

    Dr Pitt: RALES試驗之所以提前結束，就是因為我們發(fā)現總體死亡率已經(jīng)有所下降。我們都十分驚訝，因為沒(méi)想到這個(gè)試驗效果會(huì )這么好。我們一直認為這個(gè)試驗結果會(huì )不錯，但是沒(méi)想到會(huì )這么好。

    在RALES試驗結束之后，我們又得到了一個(gè)研究機會(huì )，去探究另一個(gè)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑——依普利酮。我們決定選擇心梗后發(fā)生心力衰竭的患者為研究對象。這就是EPHESUS試驗，效果也很顯著(zhù)——整體死亡率有所降低，住院率也是如此。

    之后我們對癥狀輕微的HErEF患者進(jìn)行了EMPHASIS心力衰竭試驗。再一次，試驗取得了成功。研究顯示，整體死亡率和整體住院率均有所降低。這次試驗大獲成功，它比我們之前的研究——有關(guān)ACEI、ARB、β受體阻滯劑和利尿劑的試驗——都更為重要，因為我們有證據顯示死亡率確確實(shí)實(shí)降低了。

    但也存在消極的方面。患者服用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可能會(huì )引發(fā)高鉀血癥。很多人害怕會(huì )發(fā)生高鉀血癥，所以盡管它們都是指南推薦的I類(lèi)藥物，但使用這些藥物的人并不多。在我們的試驗中，我們密切監控，隨時(shí)調整劑量。試驗中也出現過(guò)高鉀血癥，但是因高鉀血癥導致的死亡卻是一例都沒(méi)有發(fā)生過(guò)。現在我們有相關(guān)的數據顯示，盡管螺內酯和依普利酮會(huì )導致高鉀血癥，但它們同時(shí)也防止了相關(guān)死亡事件的發(fā)生。安慰劑組的患者血鉀水平相同，死亡風(fēng)險卻更高，而服用螺內酯或依普利酮的患者死亡風(fēng)險則低很多。盡管藥物可能導致高鉀血癥，但它同時(shí)也能保護患者。

    TOPCAT:不能解釋的差異

    Dr Black: 接下來(lái)談?wù)勅ツ晖瓿傻腡OPCAT試驗。

    Dr Pitt: TOPCAT試驗的預期入組患者數是3000.我們依據服用不同劑量的螺內酯將這些患者隨機分配，起始用藥劑量15mg、30mg起，最后是45mg.多數患者的劑量大約為20mg.

    主要終點(diǎn)事件（心血管死亡，心血管驟停復蘇，或是因心力衰竭而入院）的趨勢很樂(lè )觀(guān)，但得出的數據卻不盡如人意——試驗中的降低數據沒(méi)能達到顯著(zhù)差異。在因心力衰竭而入院的發(fā)生率和總住院患者數兩方面倒是有所降低，但是最有說(shuō)服力的證據——主要終點(diǎn)事件的數據卻是陰性的。我們對此很失望，本來(lái)以為這一試驗能有好結果。

    然而當我們更仔細的審視這個(gè)試驗時(shí)，卻發(fā)現半數患者來(lái)自俄羅斯和美國喬治亞洲，另外半數患者來(lái)自美洲（加拿大、美國、阿根廷和巴西），這兩組患者的結果大相徑庭。俄羅斯和美國喬治亞洲患者的安慰劑事件發(fā)生率（與藥物無(wú)關(guān)）約為美洲患者的五分之一，并且前者的數據和我們現已了解的心力衰竭不一致；而在美洲患者中，事件發(fā)生率卻顯著(zhù)增高，和我們在先前的HEpEF試驗（I-PRESERVE和 CHARM-Added.）中所看到的結果一致。我們發(fā)現在美洲患者組中，主要終點(diǎn)事件心血管死亡的發(fā)生有顯著(zhù)地降低（26%）。

    Mark Pfeffer在A(yíng)HA會(huì )議上展示了一項深入的研究[Circulation發(fā)表].我們發(fā)現，不僅在基線(xiàn)出現了差異，并且美洲患者組和俄羅斯-美國喬治亞洲患者組的基線(xiàn)特征也存在很大區別，但是最異乎尋常的卻是美洲患者組的結果才是我們希望看到的。當他們服用螺內酯后，血鉀升高（高鉀血癥），血肌酸酐升高，血壓顯著(zhù)下降。而俄羅斯-美國喬治亞洲患者組的血鉀、血肌酸酐、血壓情況基本沒(méi)有改變。最初我們認為這有可能是因為這些患者的腎功能更好，但是我們將兩組腎功能狀況相同的患者進(jìn)行對比時(shí)，這一差異仍然存在。

    看上去好像這些患者沒(méi)有服用藥物、本身也沒(méi)有心力衰竭似的。我們認為，如果選擇了適當的患者螺內酯是有效的。我仍然不明白這其中的究竟，對此還要進(jìn)行更深入的探究。目前對此我們沒(méi)能找出原因。他們沒(méi)有出現心力衰竭，這個(gè)我能理解，因為入選標準包括住院治療，而入院治療的病因中，心力衰竭占一大部分。

    俄羅斯和美國喬治亞洲的經(jīng)濟環(huán)境也是不同的，而且有一些醫生可能將因肥胖或肺病而氣短的患者也納入組中。這一點(diǎn)我也可以理解，但我無(wú)法理解那些患者和核對藥盒的研究員為什么聲稱(chēng)患者已經(jīng)服用了藥物，我們至少有旁證證明他們并沒(méi)有服用。關(guān)于這一點(diǎn)，我們到現在也無(wú)法理解。

    對于HFpEF我們還沒(méi)有任何定論及相關(guān)指南推薦，如果我們妥當地選擇患者，螺內酯就是有效的。醫師們得自己做出決定。如果我們能夠得到結論說(shuō)這藥有效，那么好，我們就用這藥。但是結果出來(lái)之前，如果是我的患者，或者如果我是患者，我都會(huì )使用螺內酯。

    Dr Black: 我贊同你的觀(guān)點(diǎn)。感謝你帶來(lái)的精彩而深刻的反思，這將是一個(gè)非常有價(jià)值的議題。

    編譯自：HFpEF: The 'New' Heart Failure. Medscape. February 17, 2015