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    我們醫生實(shí)在是太頻繁地忽視“首先不傷害”原則，且老是認為治療就是答案。一旦有了可用的治療，我們就頻繁地認為能發(fā)生的最壞的事情就是治療失敗，而忽略了治療的不良反應也可能很麻煩。如果不及時(shí)停藥的話(huà)，即使通常認為安全的藥物如拉米夫定也被證明對某些有特定病毒耐藥變異的特殊個(gè)體是致命的。目前抗HCV治療對于每個(gè)患者既不足夠安全也不足夠有效。

    20多年來(lái)，干擾素一直處于抗HCV治療的核心地位，但是很可能幾年之后它將不再構成抗HCV療法中關(guān)鍵的組成成分。

    上世紀90年代初的時(shí)候，干擾素治療24周僅5%——10%的患者獲得持續的肝酶正常伴或不伴持續病毒學(xué)應答，治療延長(cháng)至48周，這一比例也不到20%.利巴韋林的加入則是一大進(jìn)步，使持續病毒學(xué)應答率顯著(zhù)提高，但也帶來(lái)更多的不良反應。

    普通干擾素分子連接聚乙二醇修飾可進(jìn)一步提高持續病毒學(xué)應答率，但是不增加抗HCV治療的安全性，并可能再增加不良反應。有趣的是，所有比較PegIFNα-2a和PegIFNα-2b的隨機臨床研究顯示，PegIFNα-2a療效稍微好一些并且在有些研究中還具有統計學(xué)差異。值得注意的是，即使其中最大的研究——由Schering-Plough和PegIFNα-2b廠(chǎng)商贊助，也得出PegIFNα-2a療效要比PegIFNα-2b強1%的結果。然而，PegIFNα-2a在療效似乎稍勝一籌的同時(shí)，其發(fā)生死亡和嚴重不良反應事件的風(fēng)險也更高，真可謂“天下沒(méi)有免費的午餐”.

    一項meta分析報道，在14401例采用含PegIFNα-2a治療方案的患者中有50例死亡（0.18%或1/288,95%可信區間：0.13%——0.24%），而在13168例采用含PegIFNα-2b治療方案的患者中僅有16例死亡（0.058%或1/823,95%可信區間：0.033%——0.094%）。注意二者的可信區間沒(méi)有重疊，從流行病學(xué)的角度看具有統計學(xué)差異。關(guān)于嚴重不良反應事件也有類(lèi)似的發(fā)現（PegIFNα-2a對PegIFNα-2b:7.45%對6.74%）。該meta分析還提示隨著(zhù)劑量的減少和治療時(shí)間的縮短，發(fā)生嚴重不良反應事件的風(fēng)險也可能降低。不論PegIFNα-2a還是PegIFNα-2b,標準48周治療比延長(cháng)治療的嚴重不良反應事件發(fā)生率更低（6.67%對15.5%）。

    因此，治療前和治療期間的療效預測指標變得十分重要：HCV基因型（應答率從高到低依次為2、3、4、1型）、種族（亞裔人群應答最佳，非裔美國人最差，白種人和拉美裔居中）、低HCV基線(xiàn)水平、年齡、組織學(xué)（輕度纖維化且無(wú)或脂肪變性很少），低GGT水平，另外最近發(fā)現IL28B基因型也是十分重要的預測指標。然而，只有治療12周時(shí)病毒載量的下降程度才足以充分判定哪些人為非應答者哪些人是潛在的應答者，從而利用陰性預測值來(lái)調整治療方案。

    有意思的是，直到一種結合白蛋白的長(cháng)效干擾素開(kāi)發(fā)出來(lái)的時(shí)候，才出現了在12周以前進(jìn)行應答預測的研究。該研究證實(shí)，最終應答或不應答在某些人中可以早在2周的時(shí)候預測，而在另一些人中可以在4周的時(shí)候預測；4周時(shí)病毒載量下降<1lg和12周時(shí)病毒載量下降<2lg對于預測最終治療失敗的效果相當，從而可以使病人免受隨后8周潛在的有害治療。

    在PegIFN批準上市10年之后，又批準了一類(lèi)更具療效的藥物，即目前已經(jīng)使用的蛋白酶抑制劑boceprevir和telaprevir.它們又將持續病毒學(xué)應答率提高了約30%.

    和以往大部分抗HCV治療的新進(jìn)展一樣，無(wú)論boceprvir還是telaprevir,這兩種批準的蛋白酶抑制劑都明顯地增加了不良事件的發(fā)生率和嚴重程度。盡管各自的不良反應有所區別，但最主要關(guān)心的還是它們潛在的致死性。因此，現在更好的療效是以更多潛在的致命性不良反應為代價(jià)的。

    隨著(zhù)蛋白酶抑制劑的批準，很快地令人驚喜的數據提示成功率更高的簡(jiǎn)易療法就要來(lái)臨。這一過(guò)程從2011年秋開(kāi)始，并有望于2014年簡(jiǎn)易療法批準上市。HCV直接抗病毒藥物（DAA）發(fā)展之迅速，使得JeanMichelPawlotsky在2012年4月的“國際肝臟會(huì )議”總結中宣布干擾素時(shí)代將要結束。

    有意思的是，到目前為止，每一次在清除HCV療效上取得進(jìn)展就要增加不良反應，但是在不久的將來(lái)，隨著(zhù)下一輪DAA的批準，這一情況可能發(fā)生改變。

    因此，在2013年里，處理晚期纖維化的醫生所面臨的最主要的臨床問(wèn)題是：病人需要現在治療還是等待療效更令人滿(mǎn)意的新藥，并考慮現在治療有何不利。

    治療失敗要考慮耐藥性的出現，可能針對抗病毒藥物也可能針對干擾素。抗病毒藥物會(huì )選擇耐藥相關(guān)的變異，這是毫無(wú)疑問(wèn)的。數學(xué)模型提示，當一個(gè)治療方案要4個(gè)或4個(gè)以上位點(diǎn)突變才致其不起作用的話(huà)，耐藥性的發(fā)展就可能被成功阻斷。關(guān)于干擾素耐藥的說(shuō)法還很少接受，但是仍有一些證據支持這一說(shuō)法。在加入干擾素的條件**外培養細胞能獲得對干擾素的耐藥性。這一現象能解釋為什么有些患者從普通干擾素換到PegIFN+利巴韋林，其病毒載量下降不大，而按理說(shuō)后者應比前者的降病毒作用更強。

    再者，從比較初治患者和再次治療患者的ABT-450/R+ABT-133和GS-7977試驗看出，再次治療的患者對直接抗病毒藥物的反應也比較差，這也支持干擾素耐藥的說(shuō)法。

    因此，由于即將出現的療法幾乎對每個(gè)患者有效且不良反應比現有療法少，輕到中度的患者（0-2期）應該盡量等等新的療法。

    而對于晚期纖維化及更重的有肝硬化的患者，治療迫切，宜早不宜遲。不幸的是，大多數HCV臨床試驗里，代表這一人群的樣本量通常不足。

    JHepatol2013年第58卷第3期中刊載的研究重點(diǎn)分析了晚期纖維化這類(lèi)患者群體。雖說(shuō)單個(gè)的前瞻性臨床研究更好，但是本期的回顧性分析研究還是提供了重要的補充信息。該研究反應的例子也說(shuō)明基于小樣本量的事后分析是有缺陷的。因為這樣分析的話(huà)，隨機到PegIFN+RBV組的肝硬化患者其持續病毒學(xué)應答率（6/13,46%）高于隨機到PegIFN+RBV+boceprevir組的肝硬化患者（應答指導治療組為5/16,31%;固定48周治療組為10/24,41%）。

    重要的是，即使處于含boceprevir的試驗組，如果在以PegIFN治療的導入期（4周）病毒載量下降<1lg,那么F3期患者持續病毒學(xué)應答率僅為11%——33%,F4期患者僅為10%——14%;而如果病毒載量下降≥1lg,持續病毒學(xué)應答率為69%——89%.因此，那些在4周導入期病毒載量下降<1lg的患者，加用boceprevir獲得持續病毒學(xué)應答的機會(huì )也很低。由于每組中F3期和F4期患者數量較少，所以這種預測帶有較高的不確定性，但絕對證明治療宜嚴格考慮受益和風(fēng)險。基線(xiàn)病毒載量大于2000000IU/mL的患者，其病毒載量下降<1lg則94%的人達不到持續病毒學(xué)應答；因此病毒載量下降不超過(guò)1lg是相對明確的終止治療指標。

    同樣地在telaprevir試驗中，在4周PegIFN聯(lián)合利巴韋林導入期里病毒載量下降≥1log的患者比病毒載量下降<1log的患者更容易獲得持續病毒學(xué)應答。這一區別僅在原發(fā)不應答患者中才顯著(zhù)，病毒載量下降≥1log和<1log的持續病毒學(xué)應答率分別為54%和15%;而在部分應答患者中不顯著(zhù)，持續病毒學(xué)應答率分別為59%和56%.對于初次治療復發(fā)患者，病毒載量下降≥1lg和<1lg的持續病毒學(xué)應答率分別為90%和60%;以總體患者分析的話(huà)，相應的SRV率分別為90%和30%.該研究中40%——50%的患者屬晚期纖維化，但是該研究沒(méi)有提出分析F3期和/或F4期患者的數據。上述結果極可能提示病毒載量下降≥1lg的部分應答患者宜選boceprevir,而病毒載量下降<1lg的患者宜選telaprevir.重要的是沒(méi)有直接比較boceprevir和telaprevir的研究，而且非直接比較兩者的研究可利用的樣本量太小，不足以得出一個(gè)相對有把握的可信區間。

    在上述兩項研究中，大概有2/3的F3或F4期初次治療失敗患者（復發(fā)、部分應答或不應答）在4周時(shí)病毒載量下降超過(guò)1lg,結果達到約80%這么高的持續病毒學(xué)應答率。

    一項為期4周的PegIFN+利巴韋林導入期（加telaprevir之前）研究發(fā)現，只有在12周時(shí)病毒載量下降<2lg才能很好預測哪些患者不能獲得持續病毒學(xué)應答。

    對這些療效越來(lái)越好甚至接近100%的治療方法，IL28B基因型還起作用嗎？

    科學(xué)地講，是的。一些不用干擾素的臨床試驗發(fā)現單用直接抗病毒藥物時(shí)，IL28B基因型與療效相關(guān)。攜帶有利基因型的患者也許更容易有資格縮短療程，但是真的能否靠IL28B基因型或再好點(diǎn)用治療期間應答來(lái)決定療程還需要研究。

    從臨床上講，好像不行！蛋白酶抑制劑+PegIFN+利巴韋林三聯(lián)治療時(shí)IL28B基因型決定治療預后的能力不如PegIFN+利巴韋林二聯(lián)治療時(shí)那么好。現在的三聯(lián)療法很容易獲得持續病毒學(xué)應答，所以在開(kāi)始治療前已經(jīng)不大需要檢測IL28B基因型，即使有些患者攜帶不利的基因型。而且，治療期間應答比治療前預測指標更能判斷療效。從這個(gè)意義上說(shuō)，本期刊登的對兩項關(guān)鍵性boceprevir試驗的回顧性分析結果值得重視，即4周時(shí)病毒載量下降超過(guò)1lg是預測獲得持續病毒學(xué)應答的最好指標。

    然而，隨著(zhù)治療快滿(mǎn)4周，檢測治療中病毒性應答的時(shí)間點(diǎn)需要趕在后續治療第2天或第3天進(jìn)行。

    4周能否真正治愈HCV?從2005年算起，從過(guò)去10年抗HCV的發(fā)展歷程來(lái)看，我們將來(lái)是可以4周就治愈HCV的。這有悖于2011年提出的數學(xué)模型，認為7——10周是最短療程。然而，目前還沒(méi)有數據可以推斷從檢測不出病毒到體內最后一個(gè)病毒清除發(fā)生了什么。不過(guò)我們已經(jīng)看到采用一種6周治療方案，所有接受治療的14例患者在治療結束后4周時(shí)病毒檢測不到。

    盡管將來(lái)的療程怎樣還在一步步摸索，但至少對于初治患者近乎100%的持續病毒學(xué)應答率有望在未來(lái)3年里成為現實(shí)。然而，肝硬化患者可能還是難治，因此，讓現行的和將要進(jìn)行的臨床III期試驗納入相當比例的肝硬化患者，對于評價(jià)新型直接抗病毒藥物用于肝硬化患者的安全性和療效非常重要。

    作者 西安交通大學(xué)醫學(xué)院第二附屬醫院 感染科 王文俊 黨雙鎖