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    HBVcccDNA長(cháng)期存在于肝細胞是慢性HBV感染的主要原因。干擾素（IFN）治療慢性HBV感染臨床應用廣泛，目前已知其對于病毒有非細胞毒性清除作用，但具體機制不明，尤其對于干擾素是否直接作用于cccDNA模板尚不清楚。第64屆AASLD年會(huì )上，德國學(xué)者Xia等報告，他們通過(guò)研究發(fā)現干擾素具有降解HBVcccDNA的能力，能摧毀HBV的轉錄模板。

    研究者在感染HBV的人肝細胞以及HepaRG細胞系中，給予IFN-α和IFN-γ，可以發(fā)現HBVcccDNA顯著(zhù)減少。HBVcccDNA特異性3D-PCR檢測顯示，HBVcccDNA發(fā)生序列變化。序列分析則表明IFN-α和IFN-γ可以使HBVcccDNA負鏈中的C和U堿基發(fā)生轉位。進(jìn)一步分析IFN-α可能的作用機制，研究者發(fā)現IFN-α能上調這兩種細胞的APOBEC3家族（A3）嘧啶胞苷脫氨酶A3A和A3G的表達，用IFN-α肝臟中，A3A和A3G的表達也呈現劑量時(shí)間依賴(lài)性變化。通過(guò)JAK-STAT信號通路的阻斷或者HIV-vif表達也證實(shí)了IFN-α可以誘導HBVcccDNA被APOBEC3降解。細胞內細胞器定位分析及過(guò)表達顯示A3A作為一個(gè)活化因子位于細胞核內。

    研究者使用DNA修復酶糾正HBVcccDNA中所有突變后發(fā)現尿嘧啶可以被尿嘧啶DNA糖基化酶去除，遺留下無(wú)嘌呤/嘧啶（AP）位點(diǎn)。向IFN-α處理過(guò)的肝細胞中加入AP內切酶，HBVcccDNA含量下降，提示AP內切酶可降解cccDNA.通過(guò)3D-PCR以及深度測序，研究者沒(méi)有發(fā)現宿主基因組DNA出現脫氨基化，提示A3A直接特異性作用于病毒DNA.

    由于A(yíng)3A和HBV核心蛋白（HBc）在共聚焦顯微鏡觀(guān)察中處于相同的位置，并且在免疫共沉淀中相互作用，研究者推測A3A主要利用HBc接近c(diǎn)ccDNA.研究者通過(guò)染色體共沉淀確認，HBc以及A3A都可以結合到cccDNA的微粒體結構上。在HBV（x-）感染中，IFN-α導致的cccDNA下降依賴(lài)與HBx的互補結合，而HBx是活化cccDNA轉錄以及HBc表達所必需的。

    由于IFN-α需要大劑量應用才能清除病毒感染，研究者篩選了其他一些與IFN-α和IFN-γ具有類(lèi)似抗病毒效用的細胞因子。結果發(fā)現，TNF-α和和活化的淋巴毒素β受體在治療劑量下可以誘導cccDNA去氨基化并被降解，主要通過(guò)NF-κB依賴(lài)的途徑剪切堿基。

    這些學(xué)者的研究第一次說(shuō)明cccDNA可以**擾素降解而不影響宿主細胞，同時(shí)為清除HBV以及治療慢性乙型肝炎提供了安全的治療新選擇。