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　　來(lái)自美國拉霍亞過(guò)敏和免疫學(xué)研究所（La Jolla Institute for Allergy & Immunology, La Jolla, CA），中科院上海生化與細胞研究所的研究人員利用一種體內敲除技術(shù)，分析了蛋白Neddylation在調控T細胞功能上的作用，為炎癥疾病治療提供了一種可能的治療性靶標。相關(guān)成果公布在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上。

　　文章的通訊作者是拉霍亞過(guò)敏和免疫學(xué)研究劉允才（Yun-Cai Liu，音譯）教授，其早年畢業(yè)于北京農業(yè)大學(xué)，2009年成為拉霍亞過(guò)敏和免疫學(xué)研究所正教授。2009年至今擔任Molecular and Cellular Biology和Journal of Immunology的編輯。其研究主要是通過(guò)標記泛素蛋白研究淋巴細胞的功能，至今發(fā)表論文近30篇。

　　NEDD8 (neural precursor cell-expressed developmentally downregulated 8)分子是一類(lèi)結構上與泛素相似的分子，參與蛋白質(zhì)翻譯后修飾，這一過(guò)程被稱(chēng)為Neddylation。Neddylation的發(fā)生機制與泛素化相似，需要E1、E2、E3介導的一系列酶促反應，并且這種修飾在Cullin-Roc類(lèi)泛素連接酶的活性調控中具有至關(guān)重要的作用，與泛素化研究相比，在真核細胞內僅發(fā)現了很少的能被Neddylation修飾的底物，因此科學(xué)家們對此了解的并不十分清楚，尤其是其在免疫系統中的重要作用。

　　在這篇文章中，研究人員利用一種體內敲除技術(shù)，分析了蛋白Neddylation在調控T細胞功能上的作用，從中發(fā)現如果降低CD4 T細胞中Ubs12的表達量，就會(huì )導致體內實(shí)驗和體外實(shí)驗中，T細胞受體CD28誘導的細胞增殖，以及細胞因子均減少，同時(shí)還伴有Erk激活活性的降低。

　　而且，研究人員也發(fā)現了neddylation作用的一個(gè)靶標，就是一種在抗原受體和Ras/Erk途徑中起重要作用的接頭分子：Shc。更重要的是，敲除了Ubc12的小鼠能顯著(zhù)改善其過(guò)敏性反應。因此研究人員認為，這項研究鑒別出了T細胞功能中蛋白neddylation的重要作用，這也許能作為炎癥疾病治療的一種治療性靶標。

　　劉允才教授研究組主要是通過(guò)標記泛素蛋白研究淋巴細胞的功能，研究方向之一是CBI家族蛋白質(zhì)。他們曾發(fā)現CBI-b基因的缺失會(huì )引起小鼠類(lèi)似紅斑狼瘡的自身免疫病，證明CBI-b在T細胞的免疫耐受中是必需的。將Itch基因敲除，并與CBL-b敲除的小鼠雜交，發(fā)現會(huì )導致小鼠T細胞過(guò)度活化，分泌相關(guān)細胞因子，結合在DNA的相關(guān)區段上，從而調節Foxp3的表達，導致過(guò)敏反應中細胞功能異常。

　　除此之外，這一研究組還發(fā)現另一種E3泛素連接酶Itch是一個(gè)關(guān)鍵的Th2調節子，Itch缺失會(huì )導致過(guò)敏反應中細胞功能異常。

　　Neddylation pathway regulates T-cell function by targeting an adaptor protein Shc and a protein kinase Erk signaling

　　Hyung-seung Jina, Lujian Liaob, Yoon Parka, and Yun-Cai Liua,1

　　NEDD8 (neural precursor cell expressed, developmentally down-regulated 8) is a ubiquitin-like molecule whose action on modifying protein substrates is critical in various cellular functions but whose importance in the immune system is not well understood. Here we investigated the role of protein neddylation in regulating T-cell function using an in vivo knockdown technique. We found that reduced expression of Ubc12 in CD4+ T cells led to impaired T-cell receptor/CD28-induced proliferation and cytokine production both in vitro and in vivo, accompanied by reduced Erk activation. These findings were recapitulated by treatment with MLN4924, an inhibitor of NEDD8-activating enzyme. Furthermore, Shc, an adaptor molecule between antigen receptors and the Ras/Erk pathway, was identified as a target for neddylation. Importantly, mice adoptively transferred with Ubc12 knockdown CD4+ T cells showed markedly ameliorated allergic responses. This study thus identifies an important role for protein neddylation in T-cell function, which may serve as a therapeutic target for inflammatory diseases.