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    高血壓病是全球范圍內常見(jiàn)的慢性心血管病，據估計患者總數目前已經(jīng)超過(guò)10 億人。近年來(lái)，隨著(zhù)抗高血壓藥物的廣泛應用，使得高血壓的控制率已經(jīng)達到了很大的提高，然而，還有一部分患者在接受了包括利尿劑在內的3種以上高劑量降壓藥物的治療，但仍未達到目標血壓，臨床上稱(chēng)為頑固性高血壓（refractory hypertension），約占患者總數的20％-30％，并且此類(lèi)患者有更高的心血管病發(fā)生率。目前隨著(zhù)醫療技術(shù)的開(kāi)展，對于頑固性高血壓的治療方法已經(jīng)從藥物治療發(fā)展到了藥物和介入手術(shù)等方法聯(lián)合治療，特別是腎臟交感神經(jīng)消融術(shù)的開(kāi)展，給降壓帶來(lái)了新的方法和思路，目前新近的研究提示聯(lián)合藥物和非藥物治療不僅能夠很好的控制血壓，而且在很大程度上改善患者的心血管事件發(fā)生率及預后。故本文將就頑固性高血壓的藥物和非藥物治療的最新進(jìn)展做一綜述。

    一、頑固性高血壓藥物治療的新進(jìn)展

    醛固酮作為一種人體內最重要、作用最強的鹽皮質(zhì)激素，研究證實(shí)除了與鹽皮質(zhì)激素受體，結合調控機體水鹽代謝，還通過(guò)非基因途徑促進(jìn)了炎癥和氧化應激等的發(fā)生，這種非基因效應在頑固性高血壓的發(fā)病機制中起著(zhù)重要作用。螺內酯作為醛固酮拮抗劑，可以減少鈉水潴留，降低血壓，特別是和噻嗪類(lèi)利尿藥合用，可以增強降壓效果，減少血鉀紊亂，阻斷醛固酮逃逸現象 。目前，有研究結果證明，頑固性高血壓在聯(lián)合使用一線(xiàn)降壓藥的基礎上，加用醛固酮拮抗劑可取得較好的降壓效果及保護靶器官的作用。頑固性高血壓患者多合并胰島素抵抗，而在一項臨床試驗中發(fā)現合并胰島素抵抗的新診斷的高血壓患者中，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的水平是明顯高于正常組的。另外還有動(dòng)物試驗采用腎素的直接拮抗劑來(lái)降低氧化應激，可以起到保護血管內皮，改善血管重構的作用，這些研究。也提示我們可以通過(guò)抗氧化應激的方法改善胰島素抵抗，從而為頑固性高血壓的治療提供新的思路。目前還有一些新的非降壓藥物也用于頑固性高血壓的治療中，例如在一項以頑固性高血壓合并高脂血癥的患者為對象藥的研究中，以每天500mg維生素C為對照組，每天20mg 阿托伐他汀在一定時(shí)間內能夠更好的控制頑固性高血壓的血壓水平，同時(shí)改善血管內皮功能。該研究也提示出可以在應用降壓藥物的同時(shí)應用抗氧化應激的藥物可以更好的控制血壓。

    盡管目前藥物的治療作用日益改善，但是對于頑固性高血壓，藥物的作用還不能達到預期的效果，因此人們開(kāi)始探索新的方法來(lái)治療頑固性高血壓，而這些新的方法的有效性和安全性仍然需要臨床試驗進(jìn)一步探索，并指導臨床實(shí)踐。

    二、頑固性高血壓非藥物治療的新進(jìn)展

    目前對于頑固性高血壓的非藥物治療，主要包括兩種介入治療方法，一種是刺激頸動(dòng)脈竇壓力感受器，大量研究證明這種方法對頑固性高血壓總體來(lái)說(shuō)是一種療效好副作用低的降壓方案，能降低心血管事件的方法。另一種是腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，其中對后者的研究甚多，故本文將重點(diǎn)論述關(guān)于腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)對頑固性高血壓治療作用的最新進(jìn)展。

    腎臟是血壓長(cháng)期調節的重要器官，其功能受多種因素影響。研究表明，腎交感神經(jīng)活動(dòng)調節血壓的直接作用是通過(guò)支配腎小管活動(dòng)減少尿鈉排泄，間接作用是通過(guò)神經(jīng)反射增加腎素釋放和腎血管阻力。動(dòng)物研究證實(shí)，長(cháng)期腎交感神經(jīng)刺激和腎動(dòng)脈去甲腎上腺素灌注，可引發(fā)持續性高血壓。而高血壓患者發(fā)病初期，腎交感神經(jīng)活動(dòng)可引起腎血管阻力增加，導致腎血流減少。從解剖學(xué)與生理學(xué)基礎來(lái)看，一方面腎臟接受交感神經(jīng)的支配，腎小球系膜區、腎小球旁器和腎小管，特別是近曲小管和髓襻，均有豐富的交感神經(jīng)纖維分布。另一方面，腎臟通過(guò)腎傳入神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統的聯(lián)系，而中樞交感激活不僅進(jìn)一步增高腎臟交感傳人神經(jīng)活性，并且誘導不良代謝因素，如胰島素抵抗，常見(jiàn)于伴有代謝綜合征的高血壓患者，而高胰島素血癥恰恰又是交感激活和血壓升高的重要誘因。繼而改變全身交感神經(jīng)系統的興奮性。高血壓時(shí)腦皮質(zhì)、延髓交感神經(jīng)沖動(dòng)增強，使腎交感神經(jīng)沖動(dòng)增加，引起長(cháng)期水鈉潴留，細胞外液增加使得血壓持續在高水平。以上理論基礎與實(shí)驗成果，都促使學(xué)者們將對頑固性高血壓患者的腎臟交感神經(jīng)活性的干預作為一個(gè)重要靶點(diǎn)加以考慮。

    早在上世紀20年代，就有采用外科切除腎臟交感神經(jīng)來(lái)降低嚴重高血壓的報道，可是由于合并嚴重的圍手術(shù)期并發(fā)癥而被更好的藥物治療取代。經(jīng)導管射頻消融術(shù)是從近20年才開(kāi)始應用的， 2009年Krum 等報道了經(jīng)皮導管腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)治療頑固性高血壓的新技術(shù)。入選50例頑固性高血壓的患者，45例接受腎臟去交感神經(jīng)治療并隨訪(fǎng)1年，患者血壓在術(shù)后1,3,6,12個(gè)月分別下降 14/10, 21/10, 22/11, 24/11, 和 27/17 mm Hg. 而在5例未接受該手術(shù)的病人，平均血壓在1,3,6,9個(gè)月分別上升+3/-2, +2/+3, +14/+9, and +26/+17 mm Hg，總體結果顯示收縮壓和舒張壓的平均下降幅度為27/17mmHg,其中出現1例腎動(dòng)脈夾層，未見(jiàn)其它并發(fā)癥。且腎功能未見(jiàn)明顯惡化Krum在隨后進(jìn)行的長(cháng)達2年的隨訪(fǎng)中，更進(jìn)一步證實(shí)了這種新技術(shù)降低血壓的有效性，同時(shí)也表明了術(shù)后不存在腎交感神經(jīng)纖維的修復和再生。Krum研究同時(shí)指出，腎交感神經(jīng)切除術(shù)理論上不僅可用于難治性高血壓人群，也可用于其他交感神經(jīng)過(guò)度激活的疾病，如該技術(shù)可以應用到慢性腎病、左心室肥厚，包括收縮期和舒張期慢性心力衰竭等。2010年報道的一項國際多中心隨機對照研究（The Symplicity HTN-2 Trial）入選106例頑固性高血壓患者，在藥物治療的基礎上分為去交感神經(jīng)組和對照組，隨訪(fǎng)6個(gè)月時(shí)手術(shù)組血壓較前明顯下降，兩組間血壓差異達33/11mmHg,在6個(gè)月內，去交感神經(jīng)組收縮壓下降超過(guò)10mmHg,與對照組產(chǎn)生顯著(zhù)性差異，并且沒(méi)有嚴重的操作相關(guān)的并發(fā)癥，且不良反應的發(fā)生率沒(méi)有組間差異，其中一個(gè)病人可能出現了動(dòng)脈硬化病變，但不需要治療，而在24個(gè)月的隨訪(fǎng)中，發(fā)現這種技術(shù)的降壓作用仍然存在，且依然沒(méi)有報道操作相關(guān)的并發(fā)癥，且在隨訪(fǎng)期間依然沒(méi)有腎動(dòng)脈狹窄，動(dòng)脈瘤擴張等發(fā)生，也沒(méi)有腎功能損傷或惡化的報道。目前還有最新的一項國際多中心，前瞻性，隨機，單盲的臨床研究（the SYMPLICITY HTN-3 Trial.）正在進(jìn)行，研究對象依然是用藥物無(wú)法控制的頑固性高血壓患者，目的還是評價(jià)腎交感神經(jīng)射頻消融手術(shù)的安全性及降壓的有效性，初步的有效終點(diǎn)是隨訪(fǎng)6個(gè)月的血壓變化。目前研究尚正在進(jìn)行，具體的方案也正在擬定，而試驗的結果仍值得期待。

    有動(dòng)物實(shí)驗研究表明，射頻消融后腎血流灌注未受損害， Mahfoud F等人的研究也提出了這種腎臟交感神經(jīng)射頻消融技術(shù)在6個(gè)月內不影響腎小球濾過(guò)率，還可以降低腎素分泌，保護腎功能，提高糖耐量，減少左室肥厚等。 Hering D等對晚期腎功能不全合并頑固性高血壓的患者進(jìn)行交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，結果依然有良好的降壓療效，且腎功能未見(jiàn)明顯惡化，進(jìn)一步說(shuō)明了這項技術(shù)的安全性和有效性。有研究者還發(fā)現，應用此項技術(shù)還可以減慢心律和PR間期，另外明顯減少血壓24h的變異性。Pokushalov E等人的研究發(fā)現，腎臟交感神經(jīng)射頻消融聯(lián)合肺靜脈隔離消融技術(shù)可以對頑固性高血壓合并頑固性房顫病人產(chǎn)生更好的降壓效應。以上研究均提示，腎動(dòng)脈交感神經(jīng)叢消融可作為一種安全有效的手段，選擇性地應用于治療藥物難以滿(mǎn)意控制的高血壓患者。但有的學(xué)者認為這種安全性還有待于大型的臨床試驗證實(shí)。Pathak A等人的專(zhuān)家共識中提到，腎臟去交感神經(jīng)技術(shù)是一個(gè)復雜的介入操作，有很多潛在的動(dòng)脈并發(fā)癥，且要求操作者經(jīng)過(guò)一定的訓練，在。手術(shù)后仍然不能立即停止降壓藥物治療，因為這項技術(shù)會(huì )有降壓效應的延遲，且最高峰效應是在術(shù)后3個(gè)月，需要在術(shù)后12個(gè)月和36 個(gè)月監測血壓，腎功能及腎動(dòng)脈解剖結構，同時(shí)這項共識也需要更多做過(guò)這項手術(shù)的患者進(jìn)行觀(guān)察研究和隨訪(fǎng)。

    總之，腎臟去交感神經(jīng)治療為頑固性高血壓的治療提供了很好的思路，但對手術(shù)指征，遠期預后等問(wèn)題仍需大規模臨床試驗證實(shí)。綜上所述，對于頑固性高血壓患者，非藥物治療，特別是腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)的應用，可以更加安全有效的降低血壓，降低心腦血管病的風(fēng)險，改善病人的整體預后。

    三、結語(yǔ)和展望

    目前高血壓病已經(jīng)在整個(gè)心腦血管病中占有很高的發(fā)病率，而頑固性高血壓占高血壓的比例也在逐年上升，受到研究者廣泛關(guān)注。近年來(lái)無(wú)論是藥物治療還是非藥物治療，都取得了很大程度的進(jìn)展，在藥物治療方面、螺內酯，他汀類(lèi)抗氧化應激將成為頑固性高血壓降壓治療主角。在非藥物治療方面，腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)已經(jīng)證實(shí)對藥物無(wú)法降低的頑固性高血壓起到降壓作用，且這種作用總體上是安全的，因此正在被推廣。頑固性高血壓預后取決于血壓的控制水平，積極控制血壓可以改善心腦腎事件的發(fā)生率，因此在未來(lái)的研究中，應當聯(lián)合藥物與非藥物綜合降壓，按照平穩，安全，個(gè)體化降壓原則，維持血壓在正常的水平，從而預防心腦血管事件的發(fā)生，改善患者整體預后。（天津市胸科醫院 作 者：叢洪良）