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    近年來(lái)高血壓臨床研究領(lǐng)域取得了豐碩成果。這些新的臨床研究及薈萃分析在高血壓治療策略、血壓目標值及藥物選擇等方面給我們帶來(lái)新的觀(guān)念和認識，本文對這些成果進(jìn)行回顧，并提出一些展望，以期對臨床實(shí)踐中遇到的困惑有所幫助。現介紹高血壓治療策略的新證據和思考如下。

    一、高血壓目標值和“J型曲線(xiàn)”

    以往高血壓治療指南指出，對于糖尿病及伴心血管高危因素的患者，血壓至少應低于130/80 mm Hg。但是，近年來(lái)一些研究結果證實(shí)降壓治療中存在J型曲線(xiàn)，迫使我們重新審視高危患者的最佳降壓目標。

    J型曲線(xiàn)指在高血壓治療過(guò)程中，隨著(zhù)血壓逐步下降，患者獲益不斷增加，當血壓降至某一水平（即J點(diǎn)）時(shí)，達到最大獲益，繼續降壓將導致不良事件發(fā)生率增加。支持J型曲線(xiàn)現象存在最重要的研究包括VALUE、INVEST、ONTARGET、TNT以及ACCORD-BP試驗等。在INVEST研究中以22 576例確診糖尿病合并冠心病的高危高血壓患者為基礎進(jìn)行事后分析，發(fā)現與其他患者相比，舒張壓60～70 mm Hg患者組的主要終點(diǎn)發(fā)生率增高了近1倍，舒張壓≤60 mm Hg組的主要終點(diǎn)發(fā)生率增高了2倍。TNT研究納入10 001例冠心病患者，對不同血壓水平與主要終點(diǎn)事件發(fā)生率之間的關(guān)系進(jìn)行分析，結果與血壓>130/70 mm Hg的患者相比，收縮壓≤110 mm Hg患者的終點(diǎn)事件發(fā)生率增加3倍，舒張壓≤60 mm Hg者終點(diǎn)事件發(fā)生率增加3.3倍；ONTARGET研究揭示：高危患者中，收縮壓低于130 mm Hg所獲得的益處主要源于卒中減少，心肌梗死及心血管死亡并未改善甚或增加；2010年公布了ACCORD-BP研究結果，該研究納入4733例合并2型糖尿病的高危患者，比較強化治療（收縮壓目標值<120 mm Hg）與標準治療（收縮壓<140 mm Hg）對高危患者心血管預后的影響，結果盡管強化治療可預防卒中發(fā)生（卒中發(fā)生率降低40%），卻并不能降低復合終點(diǎn)事件的發(fā)生率。降壓治療中的J曲線(xiàn)現象引起廣泛關(guān)注。

    基于上述研究，我們得出降壓目標應個(gè)體化，合并糖尿病或冠心病的高危患者應注意J曲線(xiàn)現象；此外，缺血性心腦血管疾病的血壓J點(diǎn)可能不同，對于卒中高危患者，強化降壓或許更有利。由于糖尿病患者血壓J型曲線(xiàn)的原因（血糖或血管病變）尚未明確，所以新發(fā)糖尿病與長(cháng)期糖尿病患者的血壓控制目標是否一致仍無(wú)定論。

    ESC/ESH 2009年指南修改強調：基于現有證據，審慎推薦將所有高血壓患者的血壓目標值控制在（130～139）/（80～85）mm Hg之間，并在這個(gè)范圍內盡可能降低血壓。

    二、血壓變異——2010年高血壓研究熱點(diǎn)

    以往臨床研究中，心腦血管事件是以血壓平均值作為預測因子。然而，最近的研究顯示，血壓變異性是獨立于血壓平均值之外的心血管事件風(fēng)險強預測因子。

    血壓變異性是指一定時(shí)間內血壓波動(dòng)的程度，是體內神經(jīng)內分泌動(dòng)態(tài)調節綜合平衡的結果。動(dòng)脈彈性降低、血容量增加及神經(jīng)內分泌調節功能減退可引起血壓升高，出現病理性血壓變異。通常表現為血壓變異程度增大，如晨峰血壓，但也可表現為生理性變異減小或消失，如夜間高血壓。

    近年來(lái)，一些大規模臨床試驗顯示血壓變異性與腦卒中及冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)。INVEST研究發(fā)現在整個(gè)隨訪(fǎng)期間，血壓達標時(shí)間越長(cháng)，心血管事件風(fēng)險越低。LIFE研究也證實(shí)，收縮壓和舒張壓的標準差（SD）是卒中的獨立預測因子（SD每增加1 mm Hg，危險比分別顯著(zhù)增加2%和6%）。近期公布的ASCOT-血壓變異性分析的結果顯示，血壓變異性高者的腦卒中風(fēng)險是血壓變異性低者的3.8～4.06倍。在5.5年的隨訪(fǎng)中，發(fā)現氨氯地平/培哚普利組的收縮壓變異比阿替洛爾/芐氟噻嗪組小，這可能部分解釋了在相同診所血壓降幅前提下兩組臨床獲益的顯著(zhù)差別。Peter Sever指出：“平均血壓對冠狀動(dòng)脈事件幾乎沒(méi)有預測作用，對卒中的預測作用很小；單次隨訪(fǎng)和24 h動(dòng)態(tài)血壓（ABPM）變異性都能夠預測心血管結局；而5年的隨訪(fǎng)間血壓變異性則為最強的心血管結局預測因素。”

    上述研究所帶來(lái)的啟示，使人們開(kāi)始考慮各類(lèi)不同的降壓藥物對血壓變異性的影響。研究表明降壓藥物對血壓變異性影響有差異。ALLHAT研究顯示，不同治療組間收縮壓平均值無(wú)顯著(zhù)差異，但SD差異顯著(zhù)，氨氯地平組收縮壓SD差異最小，卒中風(fēng)險最低；賴(lài)諾普利組收縮壓SD差異最顯著(zhù)，卒中風(fēng)險最高。一項Meta分析回顧了389項研究中的平均收縮壓SD數據和變異率（VR），計算用藥患者個(gè)體間的血壓變異的情況。結果顯示，二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑（CCB）和利尿劑可顯著(zhù)降低血壓變異性，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）效果稍差，而β受體阻滯劑和α受體阻滯劑在降低血壓變異性方面更差。

    高質(zhì)量降壓除了血壓達標外，還要平穩控制血壓，降低血壓變異性。這將成為治療高血壓病的新的目標，藥物間的差異勢必會(huì )影響臨床用藥的選擇。目前尚缺乏準確測量血壓變異和評價(jià)血壓變異的簡(jiǎn)單易行的方法。

    三、心律變異將成為高血壓治療新靶點(diǎn)

    Framingham研究顯示，心律是心血管疾病及全因死亡的獨立危險因素。目前冠心病、心力衰竭的目標心律是靜息心律低于60次/min，但高血壓患者的目標心律是否與心血管病患者的預后有關(guān)，尚存在一定的爭議。

    2010年在HYPERTENSION發(fā)表了一個(gè)前瞻性研究，隨機觀(guān)察4065例未經(jīng)治療的高血壓患者靜息心律與心血管死亡率的關(guān)系，結果發(fā)現心律每增加1次/min，死亡率上升1%，心律增加5次/min者死亡率最高；與心律保持在較低水平的高血壓患者相比，心律在較高水平者的全因死亡率增加78%。進(jìn)一步分析發(fā)現在81～90次/min者死亡率最高（增高64%），61～70次/min組死亡率最低。本研究證實(shí)了靜息心律是高血壓患者發(fā)生心血管病的一個(gè)獨立危險因素。

    心律如血壓一樣存在24 h動(dòng)態(tài)變化，根據夜間心律均值較白天心律均值下降是否超過(guò)10%，將夜間心律值分為杓型心律和非杓型心律。Seo教授觀(guān)察了256名高血壓患者，研究發(fā)現相對于杓型心律，非杓型心律患者有更嚴重的靶器官損害，Iddo等研究證實(shí)，夜間心律水平，尤其是夜間非杓型心律是全因死亡的獨立危險因素，血壓和心律均為非杓型者預后最差。心律晝夜節律改變與心腦血管事件密切相關(guān)，夜間節律缺乏增加全因死亡的風(fēng)險。

    我們應像關(guān)注血壓一樣關(guān)注心律，減慢心律并改善心律節律將成為高血壓治療新靶點(diǎn)。但運動(dòng)、單純減慢心律的藥物（如伊伐布雷定）與β受體阻滯劑或非二氫吡啶CCB相比能否一樣減低心血管死亡率等，均有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

    四、聯(lián)合治療方案的優(yōu)化和簡(jiǎn)化

    高血壓控制率低是全球普遍存在的問(wèn)題。單藥治療只能使1/3的高血壓患者血壓達標，約2/3患者需聯(lián)合治療。如何優(yōu)化治療方案？

    既往有多項大型臨床研究（HOPE、EUROPA和JIKEI HEART研究）已證實(shí)腎素-血管緊張素（RAS）抑制劑在聯(lián)合治療中的核心地位。近年來(lái)發(fā)表的研究為優(yōu)化聯(lián)合降壓策略帶來(lái)了更多啟示。ASCOT-BPLA入選近2萬(wàn)例高危高血壓患者，隨機給予長(cháng)效CCB（C，氨氯地平），必要時(shí)聯(lián)合ACEI（A，培哚普利）或傳統降壓藥物β受體阻滯劑（B，阿替洛爾），必要時(shí)聯(lián)合噻嗪類(lèi)利尿劑（D）治療。結果表明，A＋C治療組的降壓幅度僅較B＋D治療組高2.7/1.9 mm Hg，但前者對心腦器官的保護作用顯著(zhù)優(yōu)于后者。另一大型試驗ACCOMPLISH研究入組11 506例患者，隨機給予貝那普利聯(lián)合氨氯地平（A＋C）或氫氯噻嗪（A＋D）治療。結果在兩組血壓控制無(wú)顯著(zhù)差異的基礎上，貝那普利聯(lián)合氨氯地平組主要終點(diǎn)事件較貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪組顯著(zhù)減少20%，心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中復合終點(diǎn)發(fā)生率降低21%，心血管次要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低17%。再次證實(shí)以RAS抑制劑為基礎的聯(lián)合治療具有卓越的降壓和器官保護療效。另一項研究ONTARGET比較了雷米普利、替米沙坦及二者聯(lián)合用藥對預后的影響，結果三組主要復合終點(diǎn)及次要終點(diǎn)發(fā)生率均無(wú)顯著(zhù)差異，但聯(lián)合用藥會(huì )顯著(zhù)增加副作用及不良反應的發(fā)生。

    聯(lián)合治療必須遵循循證原則，對于心血管高危患者，ACEI聯(lián)合ARB治療有害而無(wú)益。2010年英國高血壓學(xué)會(huì )（ASH）對于高血壓聯(lián)合治療的推薦中建議，優(yōu)選聯(lián)合方案ACEI/ARB＋利尿劑/CCB，與RAS抑制劑＋利尿劑相比，RAS抑制劑與CCB的聯(lián)合治療使心、腦、腎等重要器官主要終點(diǎn)事件相對危險顯著(zhù)降低。

    總之，近年來(lái)的眾多大型臨床研究為高血壓患者的降壓治療策略提供了新的證據和思路：即個(gè)體化制定目標血壓和心律，降低血壓和心律變異，優(yōu)化聯(lián)合治療方案，改善預后。平穩降壓、合適的降壓幅度、合理的聯(lián)合用藥是臨床獲益的關(guān)鍵。隨著(zhù)臨床研究進(jìn)一步開(kāi)展，將不斷探索更優(yōu)化的降壓治療策略以降低心血管事件。（高血壓治療策略的新證據和思考 南芳，吳永全）