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    線(xiàn)粒體病（mitochondrial disease）是指線(xiàn)粒體DNA的缺陷所造成的疾病，包括線(xiàn)粒體DNA的重復、缺失及點(diǎn)突變。線(xiàn)粒體DNA缺陷的遺傳方式非常特殊，是母體對子代的垂直遺傳，不受子代性別的影響。這是由于受精卵的全部線(xiàn)粒體DNA來(lái)自卵細胞，精子不提供任何線(xiàn)粒體。線(xiàn)粒體DNA缺陷的另一個(gè)特點(diǎn)是不同家系之間、不同個(gè)體之間的臨床表現可以有很大差異。造成這種變異的原因很多，例如細胞內發(fā)生DNA突變的線(xiàn)粒體數量與正常線(xiàn)粒體數量的比例。只有當含有突變DNA的線(xiàn)粒體超過(guò)一定數量時(shí)，細胞功能的異常才能得以表達，這就是“閾值效應”（threshold effect）。在有絲分裂過(guò)程中，子代細胞內正常線(xiàn)粒體與DNA突變線(xiàn)粒體的比例不僅可能與親代細胞不同，而且兩個(gè)子代細胞之間也不相同。子代細胞之間線(xiàn)粒體的差異，造成不同組織的細胞之間有線(xiàn)粒體成分的差異，因此同一家系的不同個(gè)體，由于各種組織受累程度的不同，其臨床表現就可能有不同。

    線(xiàn)粒體內側膜上的呼吸鏈由復合體I、II、III、IV、V組成，每一復合體均為一種酶（輔酶Q為復合體I、II、III間的穿梭物），由于呼吸鏈的各種酶蛋白分別由線(xiàn)粒體及核內DNA所編碼，所以呼吸鏈的酶缺陷既可能有單基因遺傳方式，又可能有非單基因遺傳方式，呼吸鏈酶基因缺陷可造成許多器官功能異常。臨床表現因此而十分多樣化，對臨床判斷造成更大的困難。迄今線(xiàn)粒體病的種類(lèi)仍在不斷擴大，遺傳方式也各不相同。目前還沒(méi)有統一的線(xiàn)粒體病分類(lèi)標準。一般將線(xiàn)粒體DNA的突變分成先天性和后天獲得性?xún)纱箢?lèi)。先天性的線(xiàn)粒體DNA突變又包括原發(fā)干于線(xiàn)粒體的和繼發(fā)于細胞核基因缺陷的兩種。先天性原發(fā)于線(xiàn)粒體DNA突變的疾病既可能有家族遺傳性，也可能是散發(fā)的。后天獲得性線(xiàn)粒體病較常見(jiàn)，包括感染（如Reye綜合征）、中毒（如1-甲基-4苯-1，2，3，6-四氫吡啶中毒）和藥物（如Zidovudine）等因素均可致病。

    一、線(xiàn)粒體病的臨床表現

    1.線(xiàn)粒體肌病
    起病大多早于20歲，從出生至成年均可發(fā)病。半數病兒有瞼下垂或眼肌麻痹，1／4病兒肢體無(wú)力，1／4病兒有腦功能異常。隨年齡增加，75％病兒有眼肌麻痹，50％病兒有肢體無(wú)力，33％病兒有視網(wǎng)膜色素變性，25％病兒有外周神經(jīng)病。運動(dòng)不耐受多于10歲左右發(fā)生，在一般活動(dòng)后表現肌肉發(fā)緊、乏力、疼痛，但無(wú)痙攣及肌球蛋白尿。可伴頭痛、惡心、呼吸改變及血中乳酸升高，可有全身肌無(wú)力。

    2.線(xiàn)粒體腦肌病
    可有多種臨床表現，以下幾種較多見(jiàn)：
    （1）線(xiàn)粒體腦病伴乳酸酸中毒及卒中（MELAS綜合征）：
    該綜合征已證實(shí)是由線(xiàn)粒體DNA的亮氨酸一tRNA基因部位發(fā)生點(diǎn)突變而致，可在患病家系中發(fā)現數個(gè)同胞均受累，由母系遺傳。出生正常，多于3~11歲起病。在生后數年內僅表現為運動(dòng)和認知功能的發(fā)育輕度遲緩，此后逐漸發(fā)現身材矮小和驚厥。癲癇發(fā)作可為部分性發(fā)作或全身性發(fā)作，智力低下進(jìn)行性加重，有卒中樣發(fā)作伴偏癱，可兩側交替發(fā)生，同時(shí)可有偏盲、皮質(zhì)盲等。其他表現有嘔吐、感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力喪失等⑴表現嚴重而長(cháng)程的類(lèi)偏頭痛樣癥狀和長(cháng)程癲癇持續狀態(tài)；患兒家族中可有糖尿病和耳聾者。隨卒中樣發(fā)作的次數增加，癡呆也進(jìn)行性加重，本病預后很差。

    （2）Kearns－Sayre綜合征：
    本病又稱(chēng)KSS，是由于線(xiàn)粒體DNA上特定部位的缺失所引起的，本病均為散發(fā)病例，所以被認為是線(xiàn)粒體DNA新發(fā)生的突變而致病。臨床表型多樣。診斷標準為三聯(lián)癥狀（20歲前起病，進(jìn)行性眼外肌麻痹和色素性視網(wǎng)膜炎）再加上以下癥狀中至少一種表現：心臟房室傳導阻滯，小腦癥狀，腦脊液蛋白質(zhì)含量超過(guò)1g／L。其他不列為診斷標準的臨床表現還有癡呆、感覺(jué)神經(jīng)性耳聾、內分泌異常（侏儒，糖尿病或甲狀旁腺功能低下）等。本病預后很差，尤其在心臟受累時(shí)，即使安裝心臟起搏器也不能改善心臟功能。

    （3）肌陣攣癲癇及破碎紅纖維綜合征（MERRF）：
    本病是由于線(xiàn)粒體DNA的賴(lài)氨酸tRNA基因上發(fā)生點(diǎn)突變而致，可呈家族性發(fā)病。病理改變?yōu)辇X狀核、下橄欖核的神經(jīng)元消失、變性以及紅核蒲肯野細胞和神經(jīng)元的減少，大腦皮層和白質(zhì)多不受累。從嬰兒至成年均可發(fā)病。患兒出生后無(wú)癥狀，精神運動(dòng)發(fā)育也正常，以后逐漸發(fā)生肌陣攣性癲痛癇和進(jìn)行性共濟失調，還有構音障礙和眼球震顫，個(gè)別病例有視神經(jīng)萎縮，有些患兒表現有深感覺(jué)障礙和弓形足，需要與Friedreich共濟失調鑒別。其他癥狀包括身材矮小、癡呆、末梢神經(jīng)病、耳聾、內分泌功能異常等。發(fā)生全身強直陣攣或肌陣攣性癲癇，驚厥可因光、看電視等導致。病情進(jìn)行性。全部患兒均有共濟失調、意向性震顫和肌陣攣，卻沒(méi)有偏癱和皮質(zhì)盲，因此可與MELAS區別。

    （4） 亞急性壞死性腦脊髓病伴乳酸酸中毒：
    又稱(chēng)Leigh病，目前至少已證實(shí)有三種遺傳性生化缺陷可引起Leigh病：
    ① 丙酮酸脫氫酶復合物的缺乏；
    ② 細胞呼吸鏈復合物I的缺乏；
    ③ 呼吸鏈復合物IV的缺乏。
    除了常染色體隱性遺傳外，這些生化缺陷也可能表現為性連鎖遺傳或散發(fā)病例。起病可呈急性或隱匿性發(fā)病。患兒多在嬰兒期起病，出現喂養及吞咽困難、嘔吐、生長(cháng)停滯、精神運動(dòng)發(fā)育落后，大多數患兒有嚴重神經(jīng)系統癥狀。以母系遺傳方式發(fā)病的患兒表現為嬰幼兒進(jìn)行性腦病、智力運動(dòng)發(fā)育障礙、眼外肌麻痹、眼球震顫、肌張力低下、異常呼吸狀態(tài)等特點(diǎn)。如果出現特征性的間歇性呼吸伴有嘆息樣或抽泣樣呼吸則表示腦干受累，為晚期表現。預后很差，多在早年即夭折。

    （5） 肉堿缺乏綜合征：
    本類(lèi)疾病屬于長(cháng)鏈脂肪酸氧化缺陷，即線(xiàn)粒體基質(zhì)轉運功能缺陷病。多為常染色體隱性遺傳病。主要表現為患兒出生時(shí)正常，逐漸出現進(jìn)行性肌無(wú)力、心肌受累、反復發(fā)生低酮性低血糖、類(lèi)Reye綜合征樣嘔吐、意識障礙、昏迷，甚至可至呼吸節律異常及心臟停搏等摔猝死。

    二、線(xiàn)粒體病的實(shí)驗室及其他檢查

    1.乳酸、丙酮酸測定：
    乳酸和丙酮酸的水平在一定程度上反映了線(xiàn)粒體的功能，因而乳酸和丙酮酸的測定常常作為線(xiàn)粒體病的篩查指標之一。單一靜態(tài)情況下的乳酸和丙酮酸意義不是很大，一般采用最小運動(dòng)量試驗，測定有氧和無(wú)氧情況下運動(dòng)前后的乳酸和丙酮酸水平。由于血清乳酸和丙酮酸對缺氧和運動(dòng)極其敏感，所以測定時(shí)不能應用止血帶，也不能在患兒哭鬧時(shí)采血，而常需事先埋好肝素針，待患兒哭鬧停止，休息對數分鐘后開(kāi)始測定。
    MELAS綜合征急性發(fā)作期、MERRF綜合征、KSS和Leigh病均有血清、腦脊液中乳酸和丙酮酸增高。乳酸和丙酮酸同時(shí)增高或其比值異常，均不能排除線(xiàn)粒體病的可能，需行肌活檢組織中的線(xiàn)粒體呼吸鏈酶復合體的測定、肌后活檢組織病理學(xué)檢查和分子生物學(xué)分析進(jìn)一步確診。

    2.口服葡萄糖耐量試驗：
    可證實(shí)部分患兒發(fā)生乳酸酸中毒及葡萄糖清除減慢。

    3.肉堿缺乏綜合征者應查血中肉堿濃度，多有顯著(zhù)降低。

    4.肌肉活檢病理檢查：
    可見(jiàn)多量線(xiàn)粒體聚集于肌膜下，Gomori trichrome染色呈紅色的肌細胞稱(chēng)破碎紅纖維（Ragged-red fibers，RRF），是本病特征之一。 MERRF、KSS、MELAS多有光鏡下改良Gomri三色及玻璃酸脫氫酶（SDH）染色后顯示的破碎樣紅纖維（RRF），以細胞色素C氧化酶（CbX）染色可進(jìn)一步指導臨床診斷，肌漿膜下可見(jiàn)大量正常及異形線(xiàn)粒體。但凡由非呼吸鏈生化缺陷導致者多無(wú)RRF；即使是呼吸鏈生化缺陷導致之疾病也并非都有RRF，如小兒Leigh病。

    5.DNA診斷：
    應用PCR技術(shù)可對疑似病人進(jìn)行mtDNA突變鑒定。MELAS證實(shí)線(xiàn)粒體DNA上亮氨酸tRNA基因部位nt3243處的點(diǎn)突變。

    6.神經(jīng)影像學(xué)檢查：
    CT檢查MELAS可發(fā)現基底節鈣化，大腦半球有低密度區，其所在部位與患者神經(jīng)系統定位癥狀相符；MRI T2相可見(jiàn)MELAS有多處大腦小腦皮層高信號區（鄰近白質(zhì)區也有），但深部結構正常。約1／3的腦肌病病兒可見(jiàn)雙側基底節區密度改變或鈣化。Leigh病可見(jiàn)雙側基底節區或丘腦低密度壞死灶；MRI 顯示T2相異常信號。

    7.心電圖可見(jiàn)心律失常。
    腦電圖有癇樣放電。

    三、線(xiàn)粒體病的治療

   線(xiàn)粒體病的尚無(wú)特效治療，患兒一經(jīng)診斷應堅持對患兒進(jìn)行隨訪(fǎng)，對其家庭進(jìn)行遺傳咨詢(xún)和管理。

    1.線(xiàn)粒體病的對癥治療 控制驚厥，加強心理和語(yǔ)言、智力教育，保證適當營(yíng)養，癱瘓者進(jìn)行康復訓練。

    2.線(xiàn)粒體病的藥物治療 維生素K3、B1、B2、C；輔酶Q10 （120~150 mg/天） 等促進(jìn)呼吸鏈酶活性藥物均可試用。對肉堿缺乏癥患兒給予左旋肉堿治療，50 mg/天。在乳酸增高時(shí)，可用二氯醋酸治療，不僅降低血清乳酸水平，而且臨床癥狀也有一定改善。