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    作者：北京首都醫科大學(xué)附屬**消化內科  北京市消化疾病中心    周巧直  **

    食管癌的死亡率較高，其預后與早期發(fā)現、早期診斷密切相關(guān)。通常將食管鱗狀上皮重度異型增生和原位癌定義為癌前病變，無(wú)淋巴結轉移的黏膜內癌和黏膜下癌（即T1N0M0期）定義為早期食管癌。

    根據食管、胃腸上皮性腫瘤Vienna分類(lèi)，將原位癌和重度異型增生歸類(lèi)于高級別黏膜內瘤變，輕度和中度異型增生歸類(lèi)于低級別黏膜內瘤變。早期食管癌的5年生存率可達90%以上。有研究證實(shí)內鏡下切除早期食管癌5年生存率可達84%.食管癌前病變和早期癌累及深度較淺，90%以上的早期癌無(wú)吞咽癥狀，一旦出現進(jìn)食梗阻等癥狀，疾病已到進(jìn)展期，約70%以上的患者已有轉移，5年生存率<5%.

    食管癌的早期診斷是提高生存率的關(guān)鍵，而癌前病變的發(fā)現與阻斷治療更具有戰略意義。普通內鏡診斷中晚期食管癌較容易，而早期癌及微小癌極易漏診、誤診，如淺表性早期食管癌內鏡下多表現為食管黏膜粗糙不平，僅憑普通內鏡檢查有時(shí)較難發(fā)現。

    隨著(zhù)內鏡技術(shù)的不斷發(fā)展， 色素內鏡、放大內鏡、熒光內鏡、共聚焦內鏡、窄帶成像等均用于臨床，早期食管癌的診斷率將得以提高。

    一、色素內鏡

    1、碘染色：內鏡下向全食管黏膜噴灑1.2%濃度的Lugol's碘液，行食管黏膜染色，是最早用于食管癌篩査、早期診斷和早期治療的方法。鱗狀上皮細胞癌變多呈境界清楚的不染區，表現為淡黃色、白色或淡粉色，其中淡粉色更具有臨床意義，病理檢查常為原位癌或早期浸潤癌。內鏡檢查主要觀(guān)察不著(zhù)**。有研究表明，碘染色圖像的色澤可幫助推斷癌變程度，提高內鏡診斷的準確率。內鏡下食管黏膜碘染色配合活組織檢查時(shí)發(fā)現食管癌前病變、早期癌及其有關(guān)生物學(xué)特性研究的重要手段。食管黏膜碘染色方法及注意事項：首先縱觀(guān)食管全貌，進(jìn)鏡與退鏡觀(guān)察相結合，以進(jìn)鏡觀(guān)察為主，觀(guān)察病灶原始狀態(tài)；遠觀(guān)與近觀(guān)相結合，以遠觀(guān)為主，遠觀(guān)病灶全景，近觀(guān)病灶局部微細結構。染色前必須充分清洗食管表面黏液及食物殘渣，以防出現假陽(yáng)性。碘液的噴灑應自下而上，噴灑后稍加吸引使黏膜充分接觸碘液，可取得良好染色效果。碘液應新鮮配置，也可短期內避光保存；染色后應盡快觀(guān)察及活檢；在保證染色效果的前提下應盡量減少碘的濃度及用量，并避免碘染前食管或胃黏膜的活檢；染色后盡量吸凈胃內殘液；有碘過(guò)敏史、甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）、慢性腎炎及腎病綜合征、孕婦和哺乳期婦女忌用。

    對食管癌高發(fā)區或有腫瘤病史（非食管腫瘤）等高危因素的患者，建議內鏡檢查時(shí)碘染色，可提高早期食管癌的檢出率。王貴奇等對食管癌高發(fā)區進(jìn)行了3次普査，發(fā)現食管正常組織、癌前病變及早期癌染色的級別不同，所有的早期食管癌及絕大多數食管鱗狀上皮不典型增生（>92.3%）均為碘不著(zhù)色。碘染色后不僅可以明確病變染色級別、病變范圍、病灶數目，也可初步判定病變可能的病理類(lèi)型。因此，直接內鏡下碘染色法是目前食管癌高發(fā)區普査發(fā)現早期食管癌及癌前病變較為可行的方法。

    2、亞甲藍染色：亞甲藍是一個(gè)重要的染料，腸杯狀細胞可吸收亞甲藍，而不典型增生和核漿比倒置的細胞很少吸收亞甲藍。從1996年始，亞甲藍被用于區分Barrett黏膜、低級別/高級別不典型增生和早癌。遠端食管癌占食管癌的10%.普通胃鏡是診斷食管癌的主要手段，通過(guò)普通胃鏡診斷長(cháng)段和短段Barrett上皮的正確率分別為55%和25%.懷疑Barrett上皮的患者再次胃鏡檢查，可提高診斷率23.2%亞甲藍靶向活檢可減少活檢塊數，提高腸化、不典型增生和早癌的診斷率，但其敏感性和特異性存在爭議。使用亞甲藍靶向活檢可以提高Barrett食管、不典型增生和早癌的診斷率以及減少活檢塊數。但是，這在國內應用較少。

    二、窄帶成像

    窄帶成像（NBI）的工作原理是利用特殊的濾光器將普通內鏡氙氣燈光源所發(fā)的白光窄化，選擇415nm、540nm的窄帶光。NBI顯示黏膜表面微細結構和黏膜下血管較傳統的白光模式內鏡清楚，立體感更強，用于診斷消化道的各種疾病，無(wú)需染色即可增強黏膜的對比度，能清楚觀(guān)察黏膜形態(tài)及血管結構。窄帶成像觀(guān)察正常食管黏膜呈淡青色，放大下可清晰看到表淺血管呈褐色；黏膜下層血管呈藍綠色。良性病變血管增生相對較少，病變區域褐色不明顯或較淡，食管癌的毛細血管在早期即異常豐富，窄帶成像觀(guān)察病變區域呈明顯的褐色，與放大內鏡聯(lián)合能更清晰地識別病變界限，直接觀(guān)察到在褐**域內密集增生食管黏膜微血管的形態(tài)結構變化，可以根據食管上皮**內毛細血管袢（IPCL）的形態(tài)類(lèi)型初步判定病變的病理組織學(xué)類(lèi)型，進(jìn)一步清晰顯示病灶范圍。IPCL改變是鑒別癌與非癌組織和診斷癌浸潤深度的主要手段。

    與碘染色相比，窄帶成像系統只需按個(gè)功能鍵即可完成，不但可降低受檢者的痛苦，同時(shí)能提高食管上段病變的檢出率。但窄帶成像亦有諸多不足之處：（1）食管清潔度對判定結果有影響，檢查前應充分沖洗食管黏液并吸凈；（2）黏膜表面出血影響其觀(guān)察效果；（3）IPCL分型目前尚缺乏統一的標準；（4）IPCL分型受主觀(guān)因素影響較大，對判定病變性質(zhì)及深度很重要，需要操作者有一定的經(jīng)驗。

    有研究采用普通內鏡、窄帶成像及碘染色3種方法診斷早期食管癌及癌前病變，結果表明雖然窄帶成像模式對病變的檢出率低于碘染色，但其對高級別黏膜內癌變的檢出率與碘染色無(wú)明顯差別，主要差別在于窄帶成像模式對低級別黏膜內癌變低于碘染色。因此，窄帶成像聯(lián)合碘染色可在更大程度上提高早期 食管癌、癌前病變的診斷率。

    三、共聚焦激光顯微內鏡（CLE）

    1、共聚焦內鏡的結構和功能：目前有2種共聚焦激光顯微內鏡系統，一種是內鏡式的（eCLE），—種是探頭式的（pCLE），兩者在觀(guān)測范圍和檢測深度上略有差別。eCLE是將激光共聚焦顯微鏡整合于傳統電子內鏡遠端頭端而成。在單點(diǎn)掃描共聚焦顯微鏡中，以光柵模式掃描某點(diǎn)，測量從連續的點(diǎn)返回至檢測器的光并將其數字化，從而構成掃描區域的二維圖像，每一圖像的形成均為一“光學(xué)組分”,代表組織中的局部平面。

    2、熒光對比劑的應用：進(jìn)行共聚焦顯微內鏡檢查時(shí)，需熒光對比劑，使成像對比鮮明。目前在人體組織內可用的熒光對比劑有熒光素鈉、鹽酸吖啶黃、四環(huán)素和甲酚紫。對比劑可全身應用（熒光素鈉或四環(huán)素），也可黏膜局部應用（鹽酸吖啶黃或甲酚紫），其中最常用的是10%熒光素鈉和0.05%鹽酸吖啶黃。

    熒光素鈉價(jià)廉、無(wú)致突變作用，靜脈應用熒光素鈉后20秒內即可顯像，其作用可持續30分鐘，此前常應用于眼科檢查。熒光素鈉可進(jìn)行全部Z軸范圍的檢測。由于其藥物動(dòng)力學(xué)特性，靜脈給藥后不進(jìn)入胃腸黏膜上皮細胞的細胞核，故在共聚焦內鏡下不易看到細胞核，但細胞、血管和結締組織分辨率較高。鹽酸吖啶黃可使細胞核和細胞漿染色，局部應用后數秒內可被吸收，但僅局限于黏膜表層（自黏膜表面至黏膜下50μm的深度），對不典型增生和腫瘤的檢測極為有利。但其有極輕微的致突變活性，故臨床應用鹽酸吖啶黃時(shí)需謹慎。

    共聚焦激光顯微內鏡最大的優(yōu)點(diǎn)是可獲取***內表面及表面下結構的組織學(xué)圖像，對黏膜作即時(shí)高分辨率的組織學(xué)診斷。與其他光學(xué)技術(shù)比較，共聚焦激光顯微內鏡的優(yōu)勢在于它不僅可以觀(guān)察上皮表層結構，而且由于可以進(jìn)行斷層掃描，觀(guān)察黏膜深層結構。這種放大1000倍的圖像可以使內鏡醫生在內鏡檢查同時(shí)減少或不需活檢而獲得組織學(xué)診斷，并根據組織學(xué)診斷及時(shí)采取治療措施，避免重復的內鏡檢查和多次活檢。但這需要操作者具有顯微內鏡的經(jīng)驗，其最大的局限性在于觀(guān)察視野過(guò)窄，可能造成活檢錯誤。

    目前的研究多局限于高清內鏡下多點(diǎn)活檢和共聚焦激光顯微內鏡下靶向活檢的比較，后者可提高診斷率，減少活檢塊數。也有研究認為，雖然共聚焦激光顯微內鏡下靶向活檢特異性和敏感性均高于多點(diǎn)活檢，但不推薦就此可完全替代常規活檢。共聚焦激光顯微內鏡尚未有統一的診斷標準，到目前為止，有最早的Mainz標準，目前最常用的Miami標準以及新推出的簡(jiǎn)易熒光強度標準。因此，共聚焦激光顯微內鏡在臨床工作中的普遍應用還需要一個(gè)過(guò)程。

    四、自體熒光內鏡

    利用自體熒光成像系統（AFI）激發(fā)短波長(cháng)光照射到組織上，胃腸道中某些自體熒光物質(zhì)（如膠原、彈性蛋白、色氨酸等）被激發(fā)后發(fā)出熒光。當熒光遇到癌組織時(shí)，光線(xiàn)減少，熒光就會(huì )變弱，自體熒光成像系統可將這些微弱的變化轉變成色彩信息。通常癌組織被顯示為粉色圖像，而正常組織則為綠色圖像，從而使得正常胃黏膜組織與癌組織得到區分。目前應用自體突光成像系統對早期胃癌的診斷研究較多，而對早期食管癌的研究較少。國外對34例Barrett食管的對照研究發(fā)現，熒光內鏡對活檢標本中重度異型增生病灶的檢出率顯著(zhù)高于普通內鏡，而兩者對低度異型增生病灶的檢出率比較無(wú)明顯差異。因此，熒光內鏡對檢測食管異型增生和早期癌腫有重要價(jià)值。

    有研究比較了食管早癌在自體熒光成像系統下的色譜與臨床病理因素之間的關(guān)系，這些因素包括腫瘤的位置、形態(tài)（內鏡下肉眼形態(tài)；隆起或平坦）、大小（>20mm或<20mm）、組織浸潤深度（黏膜或黏膜下）、淋巴或血管浸潤（有或無(wú)）。該研究發(fā)現，食管早癌在自體突光內鏡成像中包括粉色、棕色和綠色3種顏色，食管早癌在自體熒光內鏡下的色譜與病變形態(tài)有關(guān)。在自體突光內鏡成像中，幾乎所有隆起性病變均呈粉色，而幾乎所有平坦型病變均為棕色上呈現粉色斑點(diǎn)。癌旁組織呈現綠色。食管早癌是血管豐富的腫瘤，血紅蛋白在自體熒光內鏡下呈現棕色。隆起型病變呈現紫色可能是因為病變較厚，阻擋了黏膜下組織的自體熒光。那么，平坦型病變可能因為病變較薄，病變血管豐富。因此，在棕色背景上呈現紫色斑。這有助于自體突光內鏡下食管早癌的診斷。

    五、內鏡智能分光比色技術(shù)

    內鏡智能分光比色技術(shù)（FICE）染色內鏡利用不同波長(cháng)的光可以穿透到不同深度黏膜的原理，根據各要素距黏膜表面的深度，選用400——600nm間任意波長(cháng)的紅綠藍3色光的組合，顯示黏膜不同深度的解剖結構，根據觀(guān)察的病變不同，選定不同的分光圖像，將選定的分光圖像還原為內鏡智能分光比色技術(shù)圖像，即可達到電子染色的目的，還可模擬色素內鏡再現早期食管癌黏膜表面毛細血管走向，聯(lián)合放大內鏡還能及早發(fā)現食管上皮**內毛細血管袢的微細變化。

    有研究表明，內鏡智能分光比色技術(shù)染色內鏡診斷早期食管癌的陽(yáng)性率及內鏡智能分光比色技術(shù)染色放大內鏡診斷早期食管癌的陽(yáng)性率與Lugol液染色和Lugol染色放大內鏡比較差異無(wú)統計學(xué)意義。但內鏡智能分光比色技術(shù)染色放大內鏡不良反應小，可清晰觀(guān)察早期食管癌的食管上皮**內毛細血管袢分型，準確判斷早期食管癌病理分型，提高食管癌及癌前病變的診斷率，可作為L(cháng)ugol液染色內鏡的有效補充。國外研究對比了106例高危人群中內鏡智能分光比色技術(shù)和普通白光內鏡食管早癌診斷的有效率，普通內鏡僅漏診了1例扁平狀食管早癌，而兩者診斷的敏感性、特異性和準確率比較差異均無(wú)統計學(xué)意義，可能與樣本量有關(guān)。兩者結合可替代碘染色。

    六、超聲內鏡（EUS）

    EUS是一種將超聲波與內鏡結合起來(lái)的內鏡檢查技術(shù)，能觀(guān)察黏膜層、黏膜下層、固有肌層和漿膜層內病灶的浸潤深度以及有無(wú)區域淋巴結轉移，可用于食管早癌內鏡下治療的術(shù)前分期。近期有研究報道，黏膜下注射聯(lián)合超聲內鏡檢查可提高食管早癌術(shù)前分期的準確性，與術(shù)后病理分期吻合度較高。主要是黏膜下注射可增加食管厚度，加深黏膜及黏膜下的對比度，從而在超聲下可更清晰顯示病變浸潤深度。

    文獻來(lái)源：臨床內科雜志，2014,31（11）：728-730