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    作者：郭藝芳（河北省人民醫院）

    膽固醇理論認為，膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的主要成分，沒(méi)有膽固醇就沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。20余年來(lái)先后結束的大量臨床研究證實(shí)，對于心血管患者及其高危人群，應用他汀類(lèi)藥物的主要作用機制仍存在爭議。多數學(xué)者認為，他汀主要通過(guò)降低膽固醇水平發(fā)揮有益效應，但也有學(xué)者認為此類(lèi)藥物的多效性（抗炎、抗氧化應激、保護血管內皮功能等）起著(zhù)關(guān)鍵作用。半個(gè)多世紀以來(lái)，多項臨床試驗均未證實(shí)非他汀類(lèi)藥物（貝特類(lèi)、煙酸、魚(yú)油制劑等）可以改善患者預后，因此有專(zhuān)家認為通過(guò)降脂改善預后可能是他汀類(lèi)藥物所特有的。

    不久前揭曉的IMPROVE-IT研究表明，與他汀單藥治療相比，聯(lián)合應用他汀和依折麥布可進(jìn)一步降低膽固醇水平，并更為有效的減少了急性冠脈綜合征患者不良心血管事件的發(fā)生。這項研究結果有力證明，應用非他汀類(lèi)藥物降低膽固醇水平同樣可以使患者獲益，從而論證了“降膽固醇是硬道理”的理念，為膽固醇理論提供了新的臨床研究證據。

    2015年ACC年會(huì )期間揭曉了OSLER研究受試者延長(cháng)期隨訪(fǎng)結果，進(jìn)一步論證了膽固醇理論的普適性。該研究采用開(kāi)放標簽設計，共納入參加2期與3期Evolocumab（PCSK 9單克隆抗體）臨床試驗的4465例患者，均予以標準化常規治療，在此基礎上按照2:1的比例隨機納入Evolocumab（2976）或安慰劑（1489例）治療組。Evolocumab組患者接受每2周一次Evolocumab 140mg皮下注射或420mg每月1次皮下注射。平均隨訪(fǎng)11.1個(gè)月。主要終點(diǎn)為由死亡、心肌梗死、不穩定性心絞痛、冠狀動(dòng)脈血運重建、卒中、短暫腦缺血發(fā)作和慢性心力衰竭住院所組成的復合終點(diǎn)。隨訪(fǎng)結束時(shí)，Evolocumab較安慰劑組受試者LDL-C降至<70 mg/dl（差幅約61%）（P<0.001），LDL-C降至<70mg/dl者的比例分別為73.6%與3.8%（P<0.0001），兩組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為0.14%與0.41%（P=0.33）。Evolocumab組患者冠動(dòng)脈事件與腦血管事件發(fā)生率均較安慰劑組呈現下降趨勢，但未達到統計學(xué)顯著(zhù)性差異。兩組間不良事件發(fā)生率無(wú)異常。本研究結果進(jìn)一步證實(shí)了Evolocumab的降膽固醇效果及其安全性，并且繼ODYSSEY Long Term研究之后，再次證實(shí)PCSK 9抑制劑可以顯著(zhù)降低臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率。

    OSLER研究的延長(cháng)期隨訪(fǎng)結果令人振奮。本研究的意義不僅Evolocumab以及其他PCSK 9抑制劑的臨床應用展示了良好的前景，更為重要的是再一次論證了膽固醇理論。結合關(guān)于膽固醇吸收抑制劑依折麥布以及PCSK 9抑制劑Evolocumab的現有研究結論，我們可以認為通過(guò)降低膽固醇水平產(chǎn)生臨床獲益并非僅限于他汀類(lèi)藥物。只要安全面顯著(zhù)的降低膽固醇水平，就可以有效減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的發(fā)生。當然，作為一項臨床終點(diǎn)試驗，OSLER試驗的延長(cháng)期研究尚存在一些局限性，我們仍需要更大規模，設計嚴謹的隨機化對照試驗進(jìn)一步探討Evolocumab以及PCSK 9抑制劑的確切療效，特別是對心血管及其高危人群遠期心血管硬終點(diǎn)事件的影響。