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    作者：北京大學(xué)腫瘤醫院   李思明    郭軍

    黑色素瘤是近年來(lái)發(fā)病率增長(cháng)最快的惡性腫瘤之一，年增長(cháng)率約為3%-5%.據統計，2010年全球黑色素瘤預計新發(fā)病例數為199,627例，死亡例數為46,372例。黑色素瘤發(fā)病數約占全球癌癥新發(fā)病例數的1.6%,死亡數約占全球的0.6%.

    世界范圍內的流行病學(xué)現狀

    在發(fā)達國家，黑色素瘤是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，其年齡標化的年發(fā)病率預計在9/10萬(wàn)，而這一數字在欠發(fā)達地區僅為0.6/10萬(wàn)；相應的死亡率則分別為1.4/10萬(wàn)和0.3/10萬(wàn)。兩者的死亡-發(fā)病比例分別為0.16和0.50,提示欠發(fā)達地區患者確診黑色素瘤后的生存明顯不如發(fā)達地區黑色素瘤患者。

    從地域分布上看，全世界黑色素瘤發(fā)病率最高的地區是澳大利亞和新西蘭。根據世界衛生組織的統計，2008年該地區的黑色素瘤預計年齡標化發(fā)病率為36.6/10萬(wàn)。其中，澳大利亞的Queensland地區是全球黑色素瘤的最高發(fā)地區，男女發(fā)病率分別為55.8/10萬(wàn)和41.1/10萬(wàn)。

    黑色素瘤年發(fā)病率緊隨澳大利亞和新西蘭之后的依次為（年齡標化率）：北美洲（13.9/10萬(wàn)）、北歐（12.7/10萬(wàn)）、西歐（11.2/10萬(wàn)）、南歐（6.5/10萬(wàn)）、非洲南部（5.6/10萬(wàn)）、中歐和東歐（4.3/10萬(wàn)）等。

    黑色素瘤發(fā)病率高的地區其死亡率也相對更高。且隨著(zhù)發(fā)病率的升高，死亡-發(fā)病比例在下降。因此，在發(fā)病率高的地區，其預計生存也會(huì )更好。

    中國黑色素瘤流行現狀

    來(lái)自中國腫瘤防止辦公室的數據顯示，2007年國內黑色素瘤總發(fā)病率為0.47/10萬(wàn)，死亡率為0.26/10萬(wàn)；其中，城市人口發(fā)病率高于農村人口。按年齡分段可見(jiàn)，20歲至85歲以下的患者，其發(fā)病率隨著(zhù)年齡的增長(cháng)基本呈上升趨勢（男性：0.04/10萬(wàn)——4.13/10萬(wàn)；女性：0.04/10萬(wàn)——2.88/10萬(wàn)），見(jiàn)圖1. 

    雖然我國的黑色素瘤總體發(fā)病率不高，但是中國龐大的人口基數，使得我國黑色素瘤發(fā)病人數的絕對值一直居高不下，伴隨著(zhù)診斷技術(shù)和方法的不斷提高，我國黑色素瘤的發(fā)病也呈逐年升高的趨勢，這一特點(diǎn)在國內大型城市中體現得尤為顯著(zhù)。上海市統計數據顯示，1995年上海市黑色素瘤男性發(fā)病率為0.2/10萬(wàn)，女性為0.3/10萬(wàn)；而2005年則分別達到0.5/10萬(wàn)和0.4/10萬(wàn)。北京市數據顯示，1998年北京市黑色素瘤男性和女性發(fā)病率分別為0.3/10萬(wàn)和0.2/10萬(wàn)，而2004年則上升至0.8/10萬(wàn)和0.5/10萬(wàn)。

    危險因素

    （一）紫外線(xiàn)照射

    黑色素瘤最主要的危險因素就是紫外線(xiàn)照射。紫外線(xiàn)中的UVA和UVB兩個(gè)波段均有可能對人體造成傷害，誘導黑色素瘤的發(fā)生，但具體的機制并不明確。

    日光照射

    Elwood JM等針對皮膚黑色素瘤危險因素的相關(guān)文獻進(jìn)行總結，發(fā)現間歇性日光照射和曬傷史與黑色素瘤的發(fā)病呈正相關(guān)（OR=1.71），而高度持續性日光照射與黑色素瘤發(fā)病呈負相關(guān)（OR=0.86）；提示急性日光照射所致皮膚曬傷對于黑色素瘤發(fā)病的作用比慢性累積性日光照射更為重要。多項報道指出兒童和青少年時(shí)期接受慢性累積性日光照射對于黑色素瘤發(fā)病的影響較成人為重。

    人工紫外線(xiàn)照射

    室內UV照射在發(fā)達國家越來(lái)越流行，尤其是在北歐和美國。30歲以前接受室內照射的人群發(fā)生黑色素瘤的風(fēng)險比未接受室內照射的人群高出75%.

    （二） 表觀(guān)因素

    Meta分析結果顯示，淺膚色的人（尤其是那些具有紅色或金黃色等淺色頭發(fā)、藍色或綠色等淺色眼睛、以及經(jīng)常容易曬傷的人）、具有多發(fā)黑素細胞痣的人、具有黑素細胞發(fā)育異常痣和不典型痣綜合征的人、有家庭成員患過(guò)黑色素瘤的人都是黑色素瘤的高危人群。

    （三） 家族遺傳性黑色素瘤

    大約有10%的黑色素瘤患者有家族性黑色素瘤病史；一級親屬患有黑色素瘤者，其本人的黑色素瘤發(fā)病率較常人高出1倍。這種黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險的增高可能與家族親屬間具有相同的淺膚色、日照習慣等有關(guān)，但另一個(gè)重要因素就是遺傳性的基因改變。CDKN2A和CDK4基因是目前已經(jīng)明確的兩個(gè)黑色素瘤易感基因，其突變可能導致黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險的增加。

    （四）其它因素

    年齡和性別

    在歐美人群中，男性和女性的發(fā)病率在中年左右幾乎呈平行升高趨勢，但是隨著(zhù)年齡的增加，男女性發(fā)病率的差異逐漸增大，到老年時(shí)，男性的發(fā)病率已經(jīng)顯著(zhù)高于女性。造成這種差異的原因尚不明確，可能也與紫外線(xiàn)暴露有關(guān)。但在包括我國在內的亞洲國家，這種差異似乎并不明顯。

    社會(huì )經(jīng)濟狀態(tài)

    那些具有更高社會(huì )經(jīng)濟地位如職業(yè)、受教育程度、收入以及居住環(huán)境等背景更好的人，其黑色素瘤發(fā)病率往往更高。但是在發(fā)達國家這種差異似乎更小。

    種族

    相比于南美洲、非洲、中東、亞洲人種，歐洲人種黑色素瘤的發(fā)病率要高得多。研究表明，即使這些帶有種族差異背景的人群生活在同一個(gè)城市，這種發(fā)病率差異仍然存在。這表明，上述發(fā)病率差異是遺傳特點(diǎn)所決定而不是環(huán)境差異。

    分子流行病學(xué)

    與白種人不同的是，黃色和黑色人種黑色素瘤患者的原發(fā)病灶多位于足跟、掌趾、甲下等極少暴露于紫外線(xiàn)照射的地方，這也提示后者的黑色素瘤發(fā)病可能與紫外線(xiàn)照射的關(guān)系不大。基因突變可能在其中起到重要作用。

    目前發(fā)現可能在黑色素瘤中起作用的一個(gè)特定的基因改變是BRAF基因的突變。V600E位點(diǎn)的突變在黑色素瘤BRAF基因突變中所占的比例大于90%.BRAF基因大多突變是體細胞的突變，推測是因為環(huán)境因素誘發(fā)導致的。在非慢性陽(yáng)光損傷型（non-CSD）皮膚黑色素瘤中常見(jiàn)BRAF基因突變（大約70%），而在慢性陽(yáng)光損傷（Chronic sun-induced damage,CSD）型皮膚黑色素瘤中BRAF基因突變頻率較低（僅約15%）。其它的基因突變包括NRAS、c-KIT、AKT及最近的GANQ等都已經(jīng)在黑色素瘤患者體內發(fā)現。

    黑色素瘤分期及進(jìn)展

    目前皮膚惡性黑色素瘤的分期采用2010年第7版AJCC分期。該分期基本保留了第6版分期當中的TNM分期標準，唯一的變化是：在T1期中，用“有絲分裂率≥1/mm2”取代了原來(lái)的“Clark分級”,作為診斷T1b期的標準。原因在于：用更新后的2008AJCC黑色素瘤數據庫建立的多變量Cox回歸模型明確地反映了在腫瘤厚度0.5——1 mm患者中，有絲分裂率是主要的預后因素，而相比之下，侵襲水平并無(wú)顯著(zhù)的統計學(xué)意義。