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    編前語(yǔ)：2015年美國內分泌學(xué)會(huì )年會(huì )（ENDO2015）于3月5日——8日在圣地亞哥舉辦。來(lái)自世界各地的多位內分泌專(zhuān)家就內分泌疾病的研究熱點(diǎn)和前沿領(lǐng)域進(jìn)行總結合報告，以下是三位專(zhuān)家的講座精華，希望對您的臨床或基礎研究工作有所啟發(fā)。

    巨人癥歷史回顧

    在ENDO2015內分泌歷史專(zhuān)題講座中，英國巴茨和倫敦醫學(xué)院Marta Korbonitz教授做了題為“巨人癥歷史回顧”的精彩演講。通過(guò)結合神話(huà)及藝術(shù)作品中的人物，她生動(dòng)全面地闡述了巨人癥的歷史、定義、診斷以及遺傳學(xué)機制。

    巨人癥是一種古老且罕見(jiàn)的疾病，目前發(fā)現的最原始、最完整的巨人骨骼長(cháng)約202cm,據推測屬于公元3世紀的古羅馬人。1567年，荷蘭醫生Johannes Wier第一次對巨人癥進(jìn)行了描述。在歷史上，關(guān)于腦垂體增大、巨人癥和肢端肥大癥之間的關(guān)系曾爭論不休。目前巨人癥的定義為：兒童期生長(cháng)速度過(guò)快，并伴有**-1（IGF-1）及OGTT指標異常；患者身高超過(guò)同齡人平均身高3個(gè)標準差（SD）以上，或超過(guò)父母身高中值2SD.某些巨人癥患者生長(cháng)激素正常，而IGF-1水平升高。身高過(guò)高的原因有很多，鑒別診斷包括馬凡綜合征、脆性X綜合征、性腺功能減退、血色病等。

    關(guān)于巨人癥的遺傳學(xué)研究有很多，目前發(fā)現某些基因與生長(cháng)激素和/或IFG-1過(guò)多相關(guān)。例如，芳基烴交互蛋白質(zhì)（AIP）基因突變可引發(fā)腦垂體腫瘤增長(cháng)，從而導致巨人癥風(fēng)險升高，著(zhù)名的“北愛(ài)爾蘭巨人”即存在A(yíng)IP基因突變。近日，Trivellin等在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上發(fā)表了其最新研究成果：染色體Xq26微重復和GPR101基因突變可導致巨人癥和肢端肥大癥。Vasques研究發(fā)現，C型利鈉肽（CNP）2q37/利鈉肽受體2（**2）信號轉導通路在軟骨發(fā)育中具有重要作用。CNP2q37過(guò)度表達或**2突變與身高過(guò)高及第一腳趾增大相關(guān)。要想進(jìn)一步揭開(kāi)巨人癥之謎，還需要更多更深入的研究。

    甲狀腺激素信號轉導新探索

    美國波士頓Beth Israel Deaconess醫學(xué)中心Anthony Neil Hollenberg教授在本屆ENDO2015會(huì )議上作了題為“甲狀腺激素信號轉導新探索”的演講，報告了該領(lǐng)域的最新進(jìn)展和研究方向。

    甲狀腺激素在生長(cháng)、發(fā)育和能量代謝方面具有重要作用。然而，目前臨床常用指標并不能很好地解釋甲狀腺激素的作用，例如促甲狀腺激素（TSH）、T3或T4水平相似的患者可能具有完全不同的臨床癥狀。因此，有必要探索甲狀腺激素在靶組織細胞中的信號轉導，從而了解不同細胞是如何對甲狀腺激素做出應答的。

    現已發(fā)現，靶細胞內T3濃度決定了甲狀腺激素的作用。甲狀腺激素受體（TR）屬于核受體超家族，在各組織器官廣泛分布，但不同亞型在不同組織中表達情況有所不同。TR在細胞核內以二聚體形式存在并與甲狀腺激素反應元件結合，當T3與TR結合后，TR解聚并與維甲酸X受體（RXR）結合成異二聚體。

    在維甲酸信號轉導的調控網(wǎng)絡(luò )中，共抑制物（CoR）和共激活物（CoA）起重大作用。其中，核受體共抑制物（NCoR1）和維甲酸、甲狀腺素受體沉默調節子（SMRT）是重要的CoR蛋白組分。研究人員發(fā)現，NCoR1可調節肝臟中TR的作用，并介導T3的敏感性。NCoR1通過(guò)TR調節膽汁酸的合成及其疏水性，從而減少膽固醇吸收。目前已知SMART可與NoCR1共同調節肝臟中的脂代謝，其分布具有組織特異性，在心臟、肌肉、皮質(zhì)等分布較多，但其具體作用尚不十分明確。

    通過(guò)應用新的小鼠模型和代謝物譜，研究者可從新的視角來(lái)探索甲狀腺激素信號轉導機制。

    年度學(xué)術(shù)熱點(diǎn)——核受體

    美國密歇根大學(xué)醫學(xué)院Diane M. Robins教授在本屆ENDO2015會(huì )議上作了題為“年度學(xué)術(shù)熱點(diǎn)——核受體”的演講，總結了最近一年中核受體領(lǐng)域所取得的重大研究進(jìn)展。

    Umetani等研究發(fā)現，同一種核受體與不同配體結合后可能產(chǎn)生完全相反的效應。例如雌激素受體（ERα），當其與雌激素E2結合時(shí)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，與膽固醇代謝產(chǎn)物27-羥基膽固醇（27-HC）結合時(shí)則發(fā)揮促動(dòng)脈粥樣硬化作用。McKeown等研究發(fā)現，復雜的基因調節網(wǎng)絡(luò )需要轉錄因子與不同的DNA序列相結合，而當轉錄因子家族進(jìn)化出新的DNA特異性時(shí)，一種新的基因調節模式也隨之誕生。Nagarajan等研究發(fā)現，雌激素依賴(lài)性增強子活化和基因轉錄需要溴結構域蛋白4（BRD4）的參與，提示BRD4是調節ERα作用的關(guān)鍵因子，并因此成為潛在的治療靶點(diǎn)。Fang等研究發(fā)現，基因轉錄存在著(zhù)復雜的“生理周期”,基因表達具有多時(shí)相性，而生理節律增強子在其中起著(zhù)重要調控作用。Venkatesh等研究發(fā)現，腸道共生細菌代謝物通過(guò)異生物質(zhì)代謝核受體PXR和Toll樣受體4來(lái)調節胃腸道屏障功能。Palumbo-Zerr等研究發(fā)現，孤兒核受體NR4A1在轉化生長(cháng)因子（TGF-β）信號轉導和纖維化中起調節作用，這也是將NR4A1作為纖維化疾病治療靶點(diǎn)的首個(gè)證據。Suh等研究發(fā)現，小腸FXR受體激動(dòng)可促進(jìn)脂肪組織棕色化，進(jìn)而改善肥胖和胰島素抵抗，這為治療肥胖及代謝綜合征提供了新的思路。

    總之，核受體是本屆ENDO會(huì )議的熱點(diǎn)話(huà)題，涉及內容廣泛。在未來(lái)幾年，核受體將仍為研究人員關(guān)注的重點(diǎn)。

    （來(lái)源：《國際糖尿病》根據現場(chǎng)演講編寫(xiě)）