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    北京大學(xué)第一醫院 黃一寧

    頸動(dòng)脈斑塊的出現是頸動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中常見(jiàn)的病理現象，與缺血性腦血管病的發(fā)生密切相關(guān)。尸解研究證實(shí)，在頸動(dòng)脈粥樣硬化的基礎上，易損斑塊不可預測地突然破損、血小板激活、血栓形成是缺血性腦血管病重要的發(fā)病機制。正確地識別頸動(dòng)脈斑塊及對其進(jìn)行恰當處理是降低患者腦血管疾病發(fā)生及改善患者預后的關(guān)鍵。

    一、易損斑塊的概念

    2003年，國際上達成共識，即統一用“易損斑塊”來(lái)定義所有具有破裂傾向、易于發(fā)生血栓形成和（或）進(jìn)展迅速的危險斑塊。研究表明，除冠心病外，易損斑塊的突然破裂同樣是導致頸動(dòng)脈中等程度狹窄血管閉塞，繼而出現缺血性腦血管病事件的主要原因。這使得學(xué)者們將目光從“頸動(dòng)脈狹窄造成缺血性腦血管病的發(fā)生”轉移至“頸動(dòng)脈斑塊的易損性導致缺血性腦血管病”,并著(zhù)手于頸動(dòng)脈斑塊形態(tài)學(xué)和功能學(xué)的研究。目前易損斑塊已成為缺血性腦血管病危險性評價(jià)的熱點(diǎn)。

    二、易損斑塊的組織病理學(xué)診斷標準

    判斷斑塊易損性的標準主要包括纖維帽的薄厚、脂質(zhì)核心的大小、斑塊內出血（IPH）的有無(wú)。2003年達成的國際共識也明確指出了易損斑塊的組織病理學(xué)診斷標準：①存在活動(dòng)性炎性反應，大量單核-巨噬細胞浸潤；②薄的纖維帽（<100μm）下有大的脂質(zhì)核心，占斑塊體積40%以上；③內皮脫失致血小板聚集或纖維蛋白沉積；④斑塊表面纖維帽破裂及隨后的血栓形成；⑤斑塊引起嚴重的血管狹窄。此外，動(dòng)脈狹窄的血流剪切應力可增加管腔栓塞和突然閉塞的風(fēng)險，因此，不論是否引起缺血癥狀，動(dòng)脈狹窄部的斑塊也可能是易損斑塊。

    總而言之，薄的纖維帽、大的脂質(zhì)核心、IPH是最具代表性的易損斑塊特征。

    三、易損斑塊的病理生理學(xué)及發(fā)病機制

    目前對易損斑塊發(fā)病機制的研究主要集中在炎性反應、細胞外基質(zhì)（ECM）降解、新生血管學(xué)說(shuō)3個(gè)方面。

    炎性反應機制  炎性反應是動(dòng)脈粥樣斑塊破裂的關(guān)鍵因素。在動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期，白細胞黏附于血管內皮細胞，并遷入內皮下攝取脂質(zhì)轉化為泡沫細胞。中性粒細胞在炎性反應部位的聚集是一個(gè)復雜的病理生理過(guò)程，每個(gè)階段均有相關(guān)炎性介質(zhì)的參與。炎性細胞及炎性因子對斑塊脂質(zhì)核心的擴大、纖維組織完整性的破壞及ECM的降解均有明顯影響。免疫機制是促進(jìn)斑塊易損的另一方面原因。易損斑塊纖維帽破裂的特點(diǎn)是有多種免疫性細胞浸潤，如單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞，該類(lèi)斑塊免疫炎性細胞浸潤的密度是短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和無(wú)癥狀患者的2倍。

    ECM降解學(xué)說(shuō)  ECM是血管壁的主要成分，可使斑塊呈現完整性，若其過(guò)度降解，可使斑塊易于破裂導致急性腦梗死的發(fā)生。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）作為降解ECM的主要蛋白水解酶，幾乎可降解所有膠原纖維成分。MMP及其組織型MMP抑制物的動(dòng)態(tài)平衡失調是導致ECM加速分解和斑塊纖維帽松動(dòng)、破裂的關(guān)鍵因素。易損斑塊內MMP-9含量明顯增高，高M(jìn)MP-9血清水平預測易損斑塊的敏感性、特異性較高。

    新生血管學(xué)說(shuō)  研究發(fā)現斑塊內新生血管可誘發(fā)IPH、斑塊破裂及其并發(fā)癥的發(fā)生，**斑塊增長(cháng)，是斑塊不穩定的一個(gè)重要因素。在血管?chē)乐鬲M窄部的易損斑塊、破裂斑塊內，新生血管的數量分別為穩定斑塊的2倍和4倍。

    新生血管促進(jìn)斑塊發(fā)展的機制主要包括以下幾個(gè)方面。①新生血管內皮細胞表達更多的黏附分子，誘導白細胞聚集，釋放多種炎性細胞因子和生長(cháng)因子，從而誘導新生血管形成。②新生血管周?chē)慵毎娜狈Γ瑢е露拘晕镔|(zhì)和炎性血漿成分滲入中膜及內膜的細胞外介質(zhì)內，**斑塊體積不斷增大，逐漸降低了血管壁的氧彌散能力，同時(shí)動(dòng)脈壁的增厚，加重氧供求的失衡，從而加速新生血管進(jìn)一步生成。③新生血管脆弱易破。由于斑塊內新生血管是由簡(jiǎn)單的內皮細胞圍成的管道，周?chē)狈Y締組織及基膜支撐，血管脆性大，通透性高，易破裂出血。而IPH可**斑塊內巨噬細胞分泌MMP或膠原酶消化纖維帽，導致斑塊潰瘍、破裂并繼發(fā)血栓形成。出血后紅細胞膜上膽固醇的釋放促進(jìn)了巨噬細胞浸潤及脂質(zhì)核心的擴大。

    四、易損斑塊的檢測方法

    易損斑塊的臨床識別是根據其組織病理學(xué)特征和理化特性，采取多種手段進(jìn)行檢測。主要包括無(wú)創(chuàng )性、有創(chuàng )性和血清學(xué)指標檢測3大類(lèi)。

    1、易損斑塊的無(wú)創(chuàng )性檢查方法

    超聲

    自20世紀80年代以來(lái)，頸動(dòng)脈超聲已作為檢測頸動(dòng)脈粥樣硬化病變和程度的主要依據之一，被廣泛用于流行病學(xué)調查和臨床診斷與治療。目前，超聲檢測包括了二維超聲和三維超聲，其中前者主要有以下幾種。

    （1）二維灰階超聲，是目前臨床應用最方便、研究最多的識別易損斑塊的手段，可提供動(dòng)脈內膜中層厚度（IMT）、斑塊的部位、數量、面積大小、內部回聲、管徑大小及管腔狹窄程度等信息，能檢測斑塊的鈣化、出血、壞死、脂質(zhì)及纖維組織。斑塊內部低回聲區域被認為是以脂質(zhì)沉積為主區，斑塊內不規則無(wú)回聲區域被認為是斑塊出血區，而內膜表面不平整、局部有凹陷、以低回聲為主的區域被視為潰瘍區。易損斑塊以低均質(zhì)性回聲為主，而無(wú)癥狀性斑塊以高回聲、不均質(zhì)回聲為主。

    （2）雙功能彩色多普勒血流成像，其可以顯示頸動(dòng)脈的二維解剖圖像，觀(guān)察動(dòng)脈管腔內的結構、斑塊的形態(tài)和回聲，測量管壁的厚度，并通過(guò)多普勒技術(shù)觀(guān)察血流動(dòng)力學(xué)的變化，評估頸動(dòng)脈病變的程度。超聲還能夠通過(guò)測量狹窄段血管的管徑、面積和血流速度，綜合評價(jià)頸動(dòng)脈管腔狹窄程度。

    （3）經(jīng)顱多普勒（TCD），可檢測顱內外大血管的血流速度和頻譜形態(tài)，評估血管病變程度。當顱外頸動(dòng)脈狹窄或閉塞時(shí)，檢測顱內血管側支循環(huán)的建立情況。此外，TCD還能夠檢測微栓子的產(chǎn)生，目前認為在斑塊遠端血流發(fā)現微栓子是易損斑塊的重要指標。TCD可以對微栓子進(jìn)行準確定性和定量測定，不僅可作為易損斑塊的識別手段，還可作為干預易損斑塊的療效評價(jià)指標。

    二維超聲在臨床應用受到肯定，但仍存在一定局限性，如受檢測者主觀(guān)判斷影響較大、鑒別斑塊內成分能力差、難以檢測頸動(dòng)脈分叉部以上血管、對斑塊的空間位置和構型很難在一幅圖上清晰顯示等。

    與二維超聲不同，頸動(dòng)脈三維超聲（3DU）可對斑塊形態(tài)進(jìn)行三維重建生成三維架構圖，不同角度整體觀(guān)察二維超聲無(wú)法看到的斑塊整體觀(guān)和表面特征，可對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積進(jìn)行精確測量，是對傳統二維切面顯像的一個(gè)重要補充。另外3DU還可動(dòng)態(tài)觀(guān)察動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)程和轉歸。3DU對頸動(dòng)脈易損斑塊的診斷具有重要的臨床意義。

    此外，近年來(lái)，超聲造影增強成像（CEUS）作為一種微血管顯影的新方法，對頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內新生血管的檢測及評價(jià)備受關(guān)注。在組織學(xué)上，纖維性、纖維脂質(zhì)性斑塊組織內部造影增強明顯，而鈣化及出血、壞死組織內增強不明顯。造影增強強度高的部位是穩定性較差、炎性反應大的區域，易誘發(fā)血管新生。相對于普通超聲，CEUS顯示顱外段頸動(dòng)脈病變具有更高的準確率、敏感度和特異度，并能提高彩色多普勒及頻譜多普勒超聲的質(zhì)量和準確率。

    計算機斷層掃描

    計算機斷層掃描血管成像（CTA）可較好地區分斑塊的形態(tài)和組成成分，對斑塊形態(tài)學(xué)的診斷較好，同時(shí)與組織學(xué)相關(guān)性好，對受累血管壁的鈣化灶檢出率高。CTA最大的局限性在于低、中幀頻率和部分容積效應造成鈣化與正常血管腔之間的界限不清，對復雜的血流動(dòng)力學(xué)改變不敏感，不能對血流動(dòng)力學(xué)及血管力學(xué)的變化進(jìn)行測定。

    高分辨頸動(dòng)脈磁共振成像（HRMRI）

    目前在評價(jià)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊方面，HRMRI的應用愈發(fā)受到重視，其不僅可顯示血管狹窄程度、斑塊大小和潰瘍，還能提供斑塊成分、纖維帽厚度和血管壁特征等易損性指標，已成為目前臨床識別易損斑塊最具有前景的輔助檢查手段。

    光學(xué)相干層析成像（OCT）

    OCT是一種集半導體激光、光學(xué)、超靈敏探測和計算機圖像處理技術(shù)于一身的醫學(xué)層析成像技術(shù)，能進(jìn)行無(wú)創(chuàng )性***檢測，獲得生物組織內部微觀(guān)結構的高分辨截面圖像。與組織病理學(xué)比較，OCT對斑塊成分檢測的敏感性和特異性分別為92%和94%,有助于對易損斑塊的識別。

    2、易損斑塊的有創(chuàng )性檢查方法

    血管內超聲（IVUS）

    IVUS通過(guò)導管技術(shù)實(shí)現，為血管內有創(chuàng )性檢查，可準確顯示斑塊的大小和質(zhì)地。根據回聲信號強弱可將斑塊分為脂質(zhì)型、纖維型和鈣化型；根據內膜回聲的連續性顯示是否有斑塊潰瘍。但其對血液和富含脂質(zhì)斑塊識別能力不高，識別斑塊破裂的敏感性欠佳。

    血管內鏡

    血管內鏡可直接觀(guān)察斑塊顏色、大小、撕裂、潰瘍及血栓形成等特點(diǎn)，但檢查需阻斷血流、無(wú)法估計纖維帽厚度或脂質(zhì)含量，應用受到限制，目前相關(guān)研究資料甚少。

    3、易損斑塊的血清學(xué)指標

    許多血液標志物與腦血管病事件的發(fā)生密切相關(guān)，在一定程度上可視為易損斑塊的血液生物學(xué)指標。如超敏C-反應蛋白、MMP系列、CD40/CD40L、細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1、P選擇素、白細胞增多等反應動(dòng)脈非特異性炎癥的指標；異常脂蛋白譜、氧化脂蛋白、抗低密度脂蛋白（LDL）抗體等。但各研究具體測定值差異較大，尚缺乏與斑塊病理分級一致的明確標準，其特異性欠佳。

    五、易損斑塊的相關(guān)因素分析

    分析年齡、性別、吸煙等因素與動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的相關(guān)性，有助于臨床醫生對相關(guān)患者進(jìn)行個(gè)體化的診療，使患者更多受益。

    年齡  2010年哈佛大學(xué)研究者開(kāi)展的斑塊研究項目分析了從頸動(dòng)脈內膜剝脫術(shù)（CEA）中獲取的526個(gè)斑塊成分，比較年輕人和老年人的斑塊差異，發(fā)現年輕人斑塊中炎性細胞的滲出多于后者，而老年人斑塊中富含脂質(zhì)的壞死核（LRNC）和鈣化成分又多于后者。研究未發(fā)現易損斑塊和年齡的相關(guān)性。這一結果提示，老年人高發(fā)的腦血管病風(fēng)險可能與其他因素相關(guān)。

    性別  斑塊的類(lèi)型受性別差異的影響。在頸動(dòng)脈狹窄程度>50%的無(wú)癥狀患者中，男性的易損斑塊以更薄纖維帽和更大的LRNC為特征。而女性的易損斑塊類(lèi)型為L(cháng)RNC.這些差異可能有助于解釋卒中發(fā)病的性別差異。更大的LRNC傾向于造成斑塊破潰，而稍小的LRNC傾向于壞死。

    吸煙  相關(guān)研究結果發(fā)現，吸煙和年輕人相關(guān)性更大，提示吸煙可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，但是另有研究發(fā)現，斑塊的形態(tài)在吸煙者和非吸煙者無(wú)顯著(zhù)差異。

    缺血癥狀的持續時(shí)間  斑塊的易損性和腦缺血癥狀的性質(zhì)和持續時(shí)間相關(guān)。

    斑塊研究發(fā)現，斑塊的易損性在TIA后會(huì )持續而在一次卒中發(fā)生后會(huì )弱化。這項研究獲取不同患者發(fā)病180天后的斑塊成分，發(fā)現與卒中患者相比，TIA發(fā)作患者的斑塊內有多炎性成分，提示斑塊的易損性。而卒中后患者的斑塊內巨噬細胞和白細胞介素（IL）-6、IL-8表達減少，提示在卒中后，隨著(zhù)時(shí)間推移，這類(lèi)患者的斑塊進(jìn)行了重建，逐漸轉變?yōu)榉€定斑塊。

    六、易損斑塊的藥物干預措施

    他汀類(lèi)藥物  他汀類(lèi)藥物治療被認為是現階段最有效穩定易損斑塊的措施。這類(lèi)藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過(guò)競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，使細胞內膽固醇合成減少，減少斑塊內的脂質(zhì)核、增厚纖維帽達到穩定斑塊的作用。納維（Navi）等的研究表明，只有他汀類(lèi)藥物可減少首次卒中的發(fā)生和復發(fā)。但是降脂治療需要引起注意的是，其不良反應增加了顱內出血的風(fēng)險，這可能是由于降脂藥物將膽固醇結晶消除后，膽固醇結晶原來(lái)在血管壁上占據的孔隙被空出來(lái)所致。

    抗血小板藥物  在頸動(dòng)脈易損斑塊導致的腦血管病防止方面，氯吡格雷不僅具有強效抗血小板作用，還有明顯的抗動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應的作用。氯吡格雷主要通過(guò)與二磷酸腺苷（ADP）受體發(fā)生不可逆結合而競爭性抑制ADP.CARESS研究顯示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療可減少癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的微栓子數量。對TIA、缺血性卒中等轉歸事件進(jìn)行的評價(jià)表明，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療可減少動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件的發(fā)生。因此，氯吡格雷可穩定斑塊，減少腦血管病的發(fā)生。

    西洛他唑通過(guò)抑制血小板磷酸二酯酶活性，增加血小板內環(huán)核苷酸含量，增強內源性前列腺素I2,具有抗血小板聚集、逆轉斑塊的作用。

    其他藥物治療  在診斷冠心病易損斑塊的研究中，一些藥物穩定斑塊的效果得到肯定，如抗氧化劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、低分子量肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等，這些藥物均有一定的抑制斑塊炎癥作用。其他藥物如抑制細胞凋亡劑、小核核糖核酸靶向治療、β腎上腺素能受體拮抗劑以及抗炎抗感染治療在穩定斑塊中的作用逐漸受到人們的重視，但目前頸動(dòng)脈易損斑塊研究證據不足。

    值得一提的是，有研究顯示，中藥通心絡(luò )可降低血脂水平并抑制系統性炎癥，增加血管動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩定性，其相關(guān)研究發(fā)表于《美國生理學(xué)雜志》，被該雜志同期刊發(fā)的編輯部評論稱(chēng)“該研究突出強調了，對于具冠心病風(fēng)險患者的管理，傳統中藥通心絡(luò )表現出了令人振奮的發(fā)展潛力”.