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    結直腸癌可能在人機內最復雜的環(huán)境中發(fā)展，在那里人類(lèi)細胞與大約10萬(wàn)億個(gè)細菌共同生活，其中大部分細菌是未知的。在2014年圣地亞哥美國癌癥研究學(xué)會(huì )年度會(huì )議上，來(lái)自Wistar研究所的研究人員提交的一份研究結果顯示，腸道的結腸“微生物”可以改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)和擴散。

    他們的研究結果表明，沿著(zhù)結腸的上皮細胞中的細菌毒力蛋白可能阻止DNA修復蛋白質(zhì)。該項研究開(kāi)啟了通過(guò)改變存在遺傳或者環(huán)境暴露風(fēng)險人群的腸道內細菌的構成，改變結直腸癌風(fēng)險的可能性。

    “有一個(gè)急劇的，未滿(mǎn)足的要求去研究新方法來(lái)確定結腸癌如何在腸道中形成的，以及什么觸發(fā)它變成了致命的形式，”Frank Rauscher教授（就職于Wistar研究所癌癥中心）說(shuō)。“我們認為某些細菌蛋白質(zhì)可以促進(jìn)基因改變，這種改變?yōu)榻Y腸癌的進(jìn)展創(chuàng )造了條件。”

    盡管結直腸癌發(fā)病率已經(jīng)有所下降，可能與更廣泛的篩查有關(guān)，但是存活率沒(méi)有降低。據美國癌癥學(xué)會(huì )介紹，今年約有50000名美國人死于結直腸癌。“即使對參與結直腸癌的基因突變的了解已經(jīng)有了很大提高，但這并沒(méi)有帶來(lái)總生存期的延長(cháng)，”Rauscher說(shuō)。

    腸道細菌通常為其人類(lèi)宿主提供了許多益處，幫助消化，更直接排除致病菌。然而，無(wú)論是“友好的”共生菌還是感染性的致病菌，都被證明可以減輕炎癥反應，是由人類(lèi)先天的免疫系統用于促進(jìn)愈合，預防感染蔓延的重要工具。

    在這些研究中，Rauscher和同事們通過(guò)給結腸上皮細胞注射由EPEC（致病性大腸埃希菌）細菌產(chǎn)生的抗炎癥蛋白質(zhì)。其中的一種蛋白質(zhì)，NLEE,是一種靶向TAB2的酶，一種參與NF-κB途徑化學(xué)信號傳導的人類(lèi)支架蛋白質(zhì)。靶向TAB2導致腸道中大量炎癥活動(dòng)的失活。

    Rauscher和同事們利用NLEE尋找可以靶向的其它蛋白質(zhì)。值得注意的是，他們發(fā)現NLEE還具有阻斷關(guān)閉一種稱(chēng)為ZRANB3蛋白質(zhì)的能力，其參與了DNA修復。如果細菌感染了結腸細胞，就不再修復它們受損的DNA,基因突變將會(huì )積累，這將促進(jìn)癌癥的生長(cháng)。

    此外，隨著(zhù)邵峰博士試驗室（北京生物科學(xué)研究所）的合作，他們證明了NLEE蛋白質(zhì)通過(guò)使這些蛋白質(zhì)甲基化攻擊TAB2和ZRANB3——本質(zhì)上是增加了一個(gè)甲基分子——使靶向蛋白質(zhì)呈現出來(lái)。NLEE專(zhuān)門(mén)攻擊TAB2和ZRANB3所謂的“鋅指”結構，這是在許多其它蛋白質(zhì)中一種常見(jiàn)的結構基序。當研究人員確定NLEE結構時(shí)，他們發(fā)現蛋白質(zhì)具體到某個(gè)特定的鋅指模式有一個(gè)深裂。EPEC感染結腸細胞的一項調查表明，這種鋅指模式對至少三個(gè)DNA修復酶是通用的，這表明NLEE在典型的預防癌癥生長(cháng)的結腸機制上有廣泛的影響力。

    “我們的研究表明某些感染性腸道細菌，通常可以簡(jiǎn)單引起胃部不適，在腸道細胞誘發(fā)基因改變（通過(guò)限制修復）能力，從而導致腫瘤發(fā)展，”Rauscher解釋。“這可能是限制了可以保護我們免受基因改變的腸道內細菌的數量，隨著(zhù)時(shí)間推移這些突變在腸道細胞內堆積，造成癌癥發(fā)展。”

    根據Rauscher介紹，將腸道微環(huán)境看作是一個(gè)結腸癌孵化器是一種新方式，這取決于人類(lèi)大腸常駐的和潛在感染的細菌類(lèi)型和種類(lèi)。Rauscher和同事們正在開(kāi)始進(jìn)一步驗證他們假設的項目。