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    《新英格蘭醫學(xué)雜志》1月15日在線(xiàn)發(fā)表的一項小型概念驗證研究顯示，在被開(kāi)發(fā)用于治療單純皰疹病毒(HSV)感染的新一類(lèi)抗病毒藥物中，pritelivir是首個(gè)可抑制病毒脫落和病變形成的藥物。該試驗性藥物可通過(guò)靶向于HSV解旋酶-引物酶復合物來(lái)抑制HSV**。該研究結果表明，該藥可在其他方面健康的男性和女性中降低生殖器粘膜上HSV脫落的頻率，并且在發(fā)生突破性脫落的情況下可使脫落的病毒量減少98%以上。此外，pritelivir還顯著(zhù)減少生殖器病變存在的天數。研究者表示，由于該研究沒(méi)有充分把握度評估藥物對癥狀性復發(fā)的影響，因此需將研究結果視為初步結果，并在未來(lái)研究中進(jìn)一步探討(N.Engl.J.Med.2014Jan.15[doi:10.1056/NEJMoa1301150])。

    研究者指出，由于在接受日劑量75mg/kg至1,000mg/kg處理的猴子中進(jìn)行的毒理學(xué)研究觀(guān)察到不明原因的皮膚和血液學(xué)結果，因此美國食品藥品管理局于2013年5月要求暫停pritelivir的臨床開(kāi)發(fā)。這些劑量是人用劑量75mg的70倍至900倍以上。在當前的人體研究中未觀(guān)察到此類(lèi)不良事件。

    在當前的雙盲、劑量探索研究中，華盛頓大學(xué)西雅圖分校過(guò)敏和傳染病科教授A(yíng)nnaWald醫生及其同事在155例患有HSV-2感染11年(中位數)且每年復發(fā)達9次但在其他方面健康的男性和女性中對該藥的安全性和療效進(jìn)行了評估。這些患者的中位年齡為41歲。大部分(67%)為女性，75%為白人。這些患者在美國7個(gè)醫學(xué)中心接受治療和隨訪(fǎng)。研究期間，患者每天提供生殖器皮膚和黏膜拭子進(jìn)行HSV檢測，并每天寫(xiě)日記記錄生殖器體征和癥狀。

    患者被隨機分入以下5組，接受28天的治療：pritelivir日劑量5mg組(33例)、日劑量25mg組(32例)、日劑量75mg組(29例)；pritelivir周劑量400mg組(31例)；每日安慰劑組(30例)。

    結果顯示，75-mg抑制HSV-2的有效性最大。對照(安慰劑)組在16.6%的天數里觀(guān)察到HSV脫落。相比之下，pritelivir日劑量5mg組、日劑量25mg組、日劑量75mg組和周劑量400mg組觀(guān)察到HSV脫落的天數比例分別為18.2%、9.3%、2.1%和5.3%。

    該藥在男性中的有效性與在女性中相似。使用75mgpritelivir的男性在3.2%的天數中發(fā)生HSV脫落，而使用安慰劑的男性在12.5%的天數中發(fā)生HSV脫落。相似地，使用75mgpritelivir的女性在1.6%的天數中發(fā)生HSV脫落，而使用安慰劑的女性在18.3%的天數中發(fā)生HSV脫落。

    在檢測到HSV脫落的情況下，安慰劑組DNA拷貝的log-10中位數為5.1，5-mgpritelivir組為4.5，25-mgpritelivir組為3.6，75-mgpritelivir組為2.4，400-mgpritelivir組為3.6。因此，在75-mg劑量水平，pritelivir使突破性脫落中的HSVDNA量降低98%以上。

    研究者還評估了患者患有生殖器病變的天數比例。75-mgpritelivir組該比例為1.2%，而安慰劑組為9%，5-mgpritelivir組為12.5%，25-mgpritelivir組為3.5%，400-mgpritelivir組為1.2%。

    雖然1個(gè)月的療程較短，但研究期間未觀(guān)察到不良事件或實(shí)驗室異常模式。3例患者因不良事件停止治療：1例患者出現中度頭痛、惡心、胸痛和呼吸困難；第2例患者懷疑患有系統性紅斑狼瘡，該事件導致患者進(jìn)一步參與研究的資格被取消；第3例患者因輕度焦慮退出。

    另6例患者因其他原因退出或失訪(fǎng)，1例因懷孕退出，另1例未依從研究方案。最后1例患者在完成治療后2周發(fā)生胰腺炎，但研究者認為該事件與藥物相關(guān)，因為該患者既往曾發(fā)生酒精相關(guān)胰腺炎且研究者認為該患者在研究結束后再次飲酒。

    雖然pritelivir顯著(zhù)降低病毒脫落率，但一些突破性脫落仍然發(fā)生。未來(lái)研究需探討增加pritelivir日劑量是否能夠完全消除病毒脫落。由于pritelivir靶向的是與阿昔洛韋等核苷類(lèi)似物不同的通路，因此未來(lái)研究還應探討聯(lián)合治療的有效性。

    該研究獲AiCuris公司資助。Wald醫生聲明與Agenus等多家公司存在聯(lián)系。其他研究者披露諸多經(jīng)濟利益關(guān)系。

    隨刊述評：Pritelivir可代替或與阿昔洛韋聯(lián)用

    阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校兒科、微生物學(xué)、醫學(xué)和神經(jīng)外科的RichardJ.Whitley醫生和MarkPrichard醫生表示，pritelivir和這一新類(lèi)別的抗人單純病毒藥物中的其他藥物可積極抑制對阿昔洛韋類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥的病毒，因此可代替核苷類(lèi)藥物用于治療許多患者。核苷類(lèi)似物耐藥常見(jiàn)于免疫低下的宿主，特別是干細胞移植受者和AIDS抗病毒治療失敗的患者。如Wald醫生及其同事所報告，pritelivir與阿昔洛韋合用在目前成為可能，尤其是對于HSV感染危及生命的患者。目前評估這種可能性的研究正在進(jìn)行中。