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    作為全球肺癌學(xué)界的學(xué)術(shù)盛會(huì )，第15界世界肺癌大會(huì )于10月27-30日在澳大利亞悉尼召開(kāi)，傳遞了大量肺癌診斷、化療、放療、靶向治療、療效預測與預后、姑息治療等的最新資訊。

    本站之前報道過(guò)我國吳一龍教授在大會(huì )上報告的最新研究進(jìn)展。以及**大學(xué)腫瘤醫學(xué)研究所的楊志新教授帶來(lái)的一項報告——阿法替尼治療異常的表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）突變的活性：阿法替尼治療EGFR突變陽(yáng)性肺癌的3個(gè)試驗研究中的發(fā)現。

    此次會(huì )議，在非小細胞肺癌（NSCLC）方面，有多項關(guān)于厄洛替尼的最新研究結果公布，給我們帶來(lái)了一些思考，也為我們今后的臨床工作和開(kāi)展進(jìn)一步臨床研究提供了重要參考。請關(guān)注以下由中山大學(xué)附屬腫瘤醫院的張力教授發(fā)表在醫學(xué)論壇報上關(guān)于厄洛替尼為NSCLC治療帶來(lái)的新啟示的文章。

    一線(xiàn)治療：ENSURE研究顯示厄洛替尼對EGFR突變患者優(yōu)勢明顯

    數項研究顯示，與化療相比，表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）厄洛替尼一線(xiàn)治療可顯著(zhù)延長(cháng)EGFR突變晚期NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。在本屆會(huì )議上，廣東省人民醫院吳一龍教授報告了一項隨機、開(kāi)放Ⅲ期ENSURE臨床研究，共納入217例EGFR突變亞洲（中國、馬來(lái)西亞、菲律賓）ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，比較了厄洛替尼（150 mg/d治療直至疾病進(jìn)展或毒性反應不能耐受）對比吉西他濱+順鉑（GP化療，4個(gè)周期）一線(xiàn)治療的療效。主要終點(diǎn)為研究者評估的PFS,并進(jìn)行了中期分析及更新分析。

    結果顯示，更新分析的研究者評估的PFS在厄洛替尼組和GP組分別為11.0個(gè)月對5.5個(gè)月（HR=0.33,P<0.0001）

    厄洛替尼一線(xiàn)治療較化療顯著(zhù)延長(cháng)患者PFS近1倍。對EGFR突變類(lèi)型進(jìn)行亞組分析顯示，19外顯子缺失亞組和21外顯子L858R亞組患者接受厄洛替尼治療的PFS分別為11.1個(gè)月和8.3個(gè)月，接受GP化療的PFS分別為4.3個(gè)月和 5.8個(gè)月，提示厄洛替尼治療兩種EGFR突變類(lèi)型患者均有顯著(zhù)獲益，且19外顯子缺失者獲益更大。在客觀(guān)緩解率（ORR,68.2%對39.3%）和疾病控制率（DCR,91.8%對82.2%）方面，厄洛替尼組顯著(zhù)優(yōu)于化療組。在安全性方面，厄洛替尼治療的耐受性更好，治療相關(guān)嚴重不良反應發(fā)生率為3.6%,較化療組的11.5%更低。

    ENSURE研究結果顯示，對于EGFR突變的亞裔患者，厄洛替尼一線(xiàn)治療較化療能顯著(zhù)延長(cháng)患者PFS,提高ORR及DCR,且厄洛替尼治療未出現新的不良反應，這與既往針對亞裔人群的其他一線(xiàn)研究如OPTIMAL等結果一致。

    二線(xiàn)治療：Ⅲ期研究探討VeriStrat（VS）對化療或厄洛替尼治療的療效預測作用

    VS是一種采用質(zhì)譜分析的血清分類(lèi)檢測，根據檢測結果可將NSCLC患者分為VS良好者（VS-G）或VS不良者（VS-P）。前瞻性Ⅲ期PROSE研究2013年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )公布的結果顯示，對于既往含鉑治療失敗的晚期NSCLC患者，如為VS-G,則厄洛替尼與化療（培美曲塞+多西他賽）的總生存期（OS）相似；如為VS-P,則化療較厄洛替尼顯著(zhù)延長(cháng)OS（P=0.023）。本屆會(huì )議上，研究者公布了該研究的次要研究終點(diǎn)數據。

    結果顯示，對于VS-G患者，厄洛替尼組與化療組的PFS相似（2.5個(gè)月對4.8個(gè)月，P=0.129），ORR和DCR無(wú)顯著(zhù)差異；對于VS-P患者，化療組較厄洛替尼組有延長(cháng)PFS的趨勢（2.8個(gè)月對1.7個(gè)月，P=0.078），且DCR顯著(zhù)更高（P=0.004），但兩組ORR相似。PFS/OS交互分析顯示，VS可預測患者接受厄洛替尼或化療的OS獲益，但對PFS并無(wú)相同結論，這可能與當影像學(xué)檢查規定為每8周1次時(shí)，PFS很難被評估相關(guān)；此外，影像掃描也無(wú)中心審核。

    該研究表明：VS-P患者接受厄洛替尼治療的PFS及OS情況都較化療差，因而當考慮厄洛替尼為NSCLC患者二線(xiàn)治療方案時(shí)，如果條件允許，可行VS檢測。

    新輔助治療：Ⅱ期研究探討化療與厄洛替尼交替應用

    EGFR-TKI與化療交替治療已被證實(shí)可顯著(zhù)改善EGFR突變或未突變晚期NSCLC患者療效。為了評估厄洛替尼與GP化療交替新輔助治療中國ⅢA期NSCLC患者的療效和安全性，一項單臂多中心Ⅱ期CTONG1101研究得以開(kāi)展。研究共納入40例ⅢA期NSCLC患者，給予2個(gè)周期吉西他濱+鉑類(lèi)（順鉑或卡鉑）→厄洛替尼治療，對無(wú)進(jìn)展患者行手術(shù)。主要終點(diǎn)為ORR,并進(jìn)行EGFR突變狀態(tài)亞組分析。結果顯示，18例患者達部分緩解（PR），18例達疾病穩定（SD），DCR為92.3%,ORR為46.2%.接受R0、R1、R2切除的患者分別有18例、2例和1例。7例EGFR突變患者及8例野生型患者的ORR分別為85.7%和50%.總體治療相關(guān)毒性反應發(fā)生率為69.2%,3——4級毒性反應發(fā)生率為12.8%.該研究提示：厄洛替尼與吉西他濱+鉑類(lèi)交替使用新輔助治療ⅢA期NSCLC患者有效，可提高手術(shù)切除率，毒性反應可耐受，且對于EGFR突變患者療效更佳，值得深入研究。

    EGFR突變肺腺癌伴腦轉移：放療還是靶向治療？

    放療是肺癌腦轉移的主要治療方法，但對于EGFR突變肺腺癌伴腦轉移患者，在EGFR-TKI使用前是否有必要進(jìn)行腦部放療尚不確定。本屆會(huì )議上，美國戈伯（Gerber）等報告了一項研究，入組了EGFR突變肺腺癌伴腦轉移患者，分為厄洛替尼治療組（n=63）、全腦放療組（WBRT,n=32）、局部腦照射治療組（PBI,n=15），比較放療與厄洛替尼治療的療效。主要終點(diǎn)為顱內進(jìn)展（ICP）和OS.患者基線(xiàn)特征基本平衡，但WBRT組患者腦轉移灶直徑>10 mm者及厄洛替尼組轉移灶≤3者顯著(zhù)較多。

    結果顯示，WBRT組與厄洛替尼組OS無(wú)顯著(zhù)差異（35個(gè)月對26個(gè)月，P=0.62），PBI組OS較長(cháng)（64個(gè)月）。研究中58%的患者發(fā)生ICP,中位進(jìn)展時(shí)間為17個(gè)月，WBRT組患者至ICP時(shí)間顯著(zhù)長(cháng)于厄洛替尼組（24個(gè)月對16個(gè)月）。但在多因素分析中，僅腦轉移灶大小與ICP顯著(zhù)相關(guān)。

    該研究顯示，對于EGFR突變肺腺癌伴腦轉移患者，WBRT治療較厄洛替尼治療有更長(cháng)的顱內病灶控制持續時(shí)間，但兩組OS相似，提示在上述患者中使用EGFR-TKI推遲放療是一種合理的策略。

    療效預測：血漿EGFR突變狀態(tài)值得研究

    2013年ASCO年會(huì )關(guān)于FASTACT-2研究中腫瘤EGFR（tEGFR）及血漿EGFR（pEGFR）突變分析的結果證實(shí)，對于pEGFR突變及tEGFR突變患者，吉西他濱+鉑類(lèi)（卡鉑或順鉑）聯(lián)合厄洛替尼組的PFS及ORR顯著(zhù)優(yōu)于吉西他濱+鉑類(lèi)聯(lián)合安慰劑組。在此基礎上，香港中文大學(xué)莫樹(shù)錦等繼續觀(guān)察了晚期NSCLC患者一線(xiàn)治療時(shí)pEGFR突變DNA的動(dòng)態(tài)變化，并在基線(xiàn)、第3周期（C3）及疾病進(jìn)展（PD）時(shí)進(jìn)行血漿樣本分析，分析C3突變狀態(tài)與臨床療效的相關(guān)性。

    結果顯示，pEGFR與tEGFR一致性較高（88%）。基線(xiàn)、C3及PD時(shí)的pEGFR突變陽(yáng)性率分別為35%、15%及27%.對于所有患者，基線(xiàn)與C3時(shí)pEGFR突變均陽(yáng)性者的ORR顯著(zhù)低于基線(xiàn)陽(yáng)性而C3陰性者（33%對66%）；C3時(shí)pEGFR突變陽(yáng)性者的PFS（7.2個(gè)月對12.0個(gè)月）與OS（18.2個(gè)月對31.9個(gè)月）顯著(zhù)劣于陰性者。對于聯(lián)合厄洛替尼組患者，基線(xiàn)pEGFR突變陽(yáng)性而C3突變陰性者與基線(xiàn)、C3均陽(yáng)性者的ORR無(wú)顯著(zhù)差異；但C3時(shí)pEGFR突變陽(yáng)性者的PFS仍顯著(zhù)劣于陰性者（7.8個(gè)月對16.6個(gè)月），而OS無(wú)顯著(zhù)差異。中位pEGFR突變DNA拷貝數顯示，兩組pEGFR突變DNA拷貝數均在C3時(shí)下降，而在PD時(shí)升高。盡管如此，接受厄洛替尼治療患者的pEGFR突變DNA升高程度仍遠低于單純化療者。

    該研究提示，在吉西他濱+鉑類(lèi)聯(lián)合厄洛替尼一線(xiàn)治療時(shí)，基線(xiàn)和C3均pEGFR突變陽(yáng)性預示PFS和OS較差。對于EGFR突變且接受EGFR-TKI一線(xiàn)治療的患者，C3 pEGFR突變狀態(tài)可能是療效預測因子，這有待進(jìn)一步前瞻性臨床研究證實(shí)。

    在本屆會(huì )議上，關(guān)于厄洛替尼的研究可謂碩果紛呈。在既往研究證實(shí)厄洛替尼二、三線(xiàn)治療晚期NSCLC有顯著(zhù)療效的基礎上，ENSURE研究為我國EGFR突變晚期NSCLC患者一線(xiàn)治療提供了新證據，即厄洛替尼較化療能使患者獲得更多的生存益處。CTONG 1101研究則為NSCLC的新輔助治療提供了新思路公式厄洛替尼與化療交替治療，值得進(jìn)一步研究。對于EGFR突變肺腺癌伴腦轉移患者，放療與厄洛替尼孰優(yōu)孰劣仍不明確，但美國Gerber等的研究提示，使用EGFR-TKI推遲放療也是一種合理的策略。在預后預測方面，VS檢測有助于明確患者對厄洛替尼或化療二線(xiàn)治療的反應，進(jìn)而選擇不同治療策略；而對患者病程不同階段的pEGFR檢測，則有助于明確化療聯(lián)合厄洛替尼的療效，具有重要價(jià)值。