來(lái)那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究
1.病例資料：
2014年1月至2017年1月，我院血液科共有10例復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者,3例初治的多發(fā)性骨髓瘤患者接受了來(lái)那度胺的治療。男4例，女9例。中位年齡66(53～74)歲。IgG型5例，IgA型2例，IgD型2例，λ輕鏈型3例，κ輕鏈型1例。所有患者初診時(shí)均為Durie.Salmon(DS)分期,其中Ⅲ期患者7例，Ⅱ期5例，Ⅰ期1例，具體情況見(jiàn)表1。復發(fā)難治性骨髓瘤的定義及分類(lèi)【4】：復發(fā)的定義為：血清M蛋白較前上升25%(最低500mg/dl)或者尿M蛋白升高200mg/24h。復發(fā)與難治性骨髓瘤可分為三類(lèi)。第1類(lèi)患者原有疾病復發(fā)，特別是疾病進(jìn)展發(fā)生在首次治療成功后即終止治療的患者。第2類(lèi)是已經(jīng)復發(fā)或難治的患者，這些患者在正接受特殊治療時(shí)或完成治療后60d內疾病出現進(jìn)展。第3類(lèi)是原發(fā)難治的患者，這些患者接受誘導治療后沒(méi)有相應反應。
2.治療方法：
3例患者為初治骨髓瘤，10例為復發(fā)或難治的患者，均給予以來(lái)那度胺為主的化療方案。來(lái)那度胺口服治療劑量為20-25mg/日，共21d，休息7d。其中應用RD方案(來(lái)那度胺聯(lián)合**20mg每周一次，共4次)治療9例，BLD方案(來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米1.3mg／m2d1、4、8、11，**20mg／d第1、2、4、5、8、9、11、12天)與RD方案交替治療3例,BLD方案治療1例。每例患者均口服阿司匹林抗凝預防血栓治療。
3．療效評價(jià)：
每1～2個(gè)療程后復查血M蛋白定量，骨髓漿細胞比例，血β2-微球蛋白，全身骨骼X線(xiàn)片以判斷療效，療效判斷參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)的骨髓瘤療效標準【5】。即：完全緩解(CR)定義為免疫固定電泳陰性，骨髓中漿細胞<5％，軟組織漿細胞瘤消失；接近完全緩解(nCR)除了免疫固定電泳為陽(yáng)性外，其余條件同CR；非常好的部分緩解(VGPR)定義為血中M蛋白下降90％以上；部分緩解(PR)定義為血中M蛋白下降50％；微小緩解(MCR)定義為血中M蛋白下降25％；疾病穩定(SD)定義為血中M蛋白下降不到25％。總體反應率(ORR)定義為PR及以上緩解。采用SPSS13.0軟件包對數據進(jìn)行統計學(xué)處理。
4．不良反應觀(guān)察：
參照國際腫瘤組織毒副作用統一命名法的標準(NCICTCAE，第3版)判斷不良反應。
5．隨訪(fǎng)：截止日期2017年12月31日。
|
臨床資料 |
數值 |
| 骨髓漿細胞比例 | 33.2(6-70.8) |
| 血?2微球蛋白 mg/L | 2.94(2.15-14.36) |
| 白蛋白 g/L | 37.7(28.9-45.6) |
| C反應蛋白CRP mg/L | 1.85(0.23-100.36) |
| 血沉ESR mm/h | 120(5-150) |
| 乳酸脫氫酶 U/L | 186(120-286) |
| 白細胞(109／L) | 3.95(2.14-15.95) |
| 血紅蛋白g/L | 120(75-159) |
| 血小板(109／L) | 138(21-253) |
| 尿素mmol/L | 5.2(3.2-8.6) |
| 肌酐umol/L | 62.5(6.3-110.6) |
1．臨床特征：
13例患者的首發(fā)癥狀中，6例患者以頭暈、乏力為首發(fā)癥狀，5例以骨痛為首發(fā)癥狀。其次首發(fā)癥狀為胸悶1例，發(fā)熱1例。5例患者進(jìn)行了FISH檢測，結果顯示1例FISH檢測正常，4例異常；6例患者進(jìn)行了染色體G顯帶檢測，1例患者正常，5例患者異常(表2)。
2．療效評價(jià)：
13例患者使用來(lái)那度胺中位療程數2個(gè)(1～5個(gè))。既往化療中位數4個(gè)(0～14個(gè))。13例患者中2例患者未完成1個(gè)周期的治療而死亡，11例患者應用來(lái)那度胺治療可評價(jià)療效。具體治療方案、劑量和療效見(jiàn)表2。其中2例達到nCR／CR，7例PR，2例SD，總有效率(ORR=CR+PR)為72.7。該研究收集病例數較少，因此ORR高于相關(guān)文獻報道的４３．６％～６０．２％水平［6,7］。3例患者完成了1個(gè)周期治療，4例患者完成2個(gè)周期的治療，2例患者完成了3個(gè)周期，1例患者完成了4個(gè)周期的治療，1例患者完成了5個(gè)周期化療。
3．不良反應：
乏力、食欲不振、血象下降是最為常見(jiàn)癥狀，一例患者出現皮膚瘙癢，后自行緩解。5例患者出現白細胞減少，6例患者出現血小板下降，停止化療后血象自行上升。無(wú)一例患者在使用來(lái)那度胺后出現周?chē)窠?jīng)病變的加重和靜脈血栓。
4．預后：
13例患者中2例死亡。其中例1因肺部感染及多臟器功能衰竭死亡，例2因肺部感染、腎功能不全死亡。其余患者病情平穩，至隨訪(fǎng)截止時(shí)仍在繼續治療中。
| 患者序號 | 既往治療 | 遺傳學(xué)檢測結果 | 來(lái)那度胺 | 療程 | 療效 | 病程 | 轉歸 | 首發(fā) | 不良反應 |
| 療程數量 | 用量 | 癥狀 | |||||||
| 例1 | 7 | 未做 | 25mg | 2 | SD | 49 | 存活 | 骨痛 | 惡心嘔吐 |
| 乏力 | 白細胞降低 | ||||||||
| 例2 | 6 | 1號染色體CKS1B | 25mg | 5 | VGPR | 22 | 存活 | 乏力 | 血小板減少皮膚瘙癢 |
| 基因擴增陽(yáng)性 | |||||||||
| 例3 | 1 | 染色體：46，XY[20] | 25mg | 1 | SD | 20 | 存活 | 頭暈 | 血小板減少 |
| 腹脹 | |||||||||
| 血小板減少 | |||||||||
| 例4 | 2 | 未做 | 25mg | 2 | CR | 27 | 存活 | 骨痛 | 無(wú) |
| 例5 | 6 | 未做 | 25mg | 3 | VGPR | 21 | 存活 | 胸悶 | 無(wú) |
| 例6 | 11 | 未做 | 20mg | 2 | VGPR | 74 | 存活 | 頭暈 | 白細胞血小板減少 |
| 乏力 | |||||||||
| 例7 | 4 | 染色體：46，XY[20] | 25mg | 2 | VGPR | 19 | 存活 | 骨痛 | 無(wú) |
| 例8 | 4 | 未做 | 25mg | 4 | Scr | 54 | 存活 | 發(fā)熱 | 無(wú) |
| 氣短 | |||||||||
| 例9 | 0 | CKS1B基因擴增陽(yáng)性 | 25mg | 1 | PR | 11 | 存活 | 乏力 | 三系減少 |
| IgH基因重排陽(yáng)性，CCND1/IgH融合基因 | |||||||||
| 陽(yáng)性，TB-1基因缺失 | |||||||||
| 陽(yáng)性，TP53基因缺失 | |||||||||
| 陽(yáng)性。染色體46，XY | |||||||||
| 例10 | 0 | CKS1B基因擴增陽(yáng)性 | 25mg | 1 | 死亡 | 1 | 死亡 | 骨痛 | 肝功異常血小板、白細胞減少 |
| IgH基因重排陽(yáng)性，CCND1/IgH融合基因 | |||||||||
| 陽(yáng)性， 染色體45，XY,der(13;14) | |||||||||
| (q10;q10)[4] | |||||||||
| 例11 | 14 | IgH基因重排陽(yáng)性， | 25mg | 死亡 | 50 | 死亡 | 骨痛 | ||
| CCND1/IgH融合基因 | |||||||||
| 陽(yáng)性，1號染色體CKS1B基因擴增陽(yáng)性 | |||||||||
| 染色體：46，XY[20] | |||||||||
| 例12 | 8 | 未做 | 25mg | 3 | PR | 72 | 存活 | 乏力 | 全血減少 |
| 例13 | 0 | 基因重排陰性 | 25mg | 1 | PR | 1 | 存活 | 乏力 | 無(wú) |
| 染色體46，XX[1] |
來(lái)那度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的作用機制：
1）來(lái)那度胺的免疫調節作用，他不僅可以降低IL-6和TNF-α的水平，而且還能抑制IL-6和骨髓瘤細胞以及IL-6與骨髓間充質(zhì)細胞的相互作用，從而促進(jìn)了骨髓瘤細胞的凋亡[8]。
2）來(lái)那度胺的抗血管新生作用，能夠顯著(zhù)降低血管生成因子VEGF和IL-6的表達，從而抑制腫瘤血管生成。
3）直接抗腫瘤作用：直接抑制骨髓瘤細胞的增殖，導致腫瘤細胞生長(cháng)停滯。
4）作用于骨髓瘤微環(huán)境，降低酒石酸鹽-抗酸性磷酸鹽陽(yáng)性的破骨細胞的生長(cháng)。
本研究中10例復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者在使用包含來(lái)那度胺的方案治療前，都有多次以硼替佐米或沙力度胺等一線(xiàn)藥物治療經(jīng)歷，后均復發(fā)，表現為血或尿免疫球蛋白、輕鏈升高，蛋白電泳Ｍ蛋白增加等，為典型RRMM。應用來(lái)那度胺聯(lián)合**以及硼替佐米治療1-2個(gè)周期后病情進(jìn)展得到控制，部分患者骨髓瘤細胞比例下降明顯，M蛋白定量和血?2微球蛋白降低，說(shuō)明來(lái)那度胺能夠使部分患者減輕腫瘤負荷。本研究中的3例NDMM患者，一例患者因年齡偏大，化療過(guò)程中出現肺部曲霉菌感染，導致呼吸衰竭死亡。其他兩名患者均達到部分緩解。本研究13例患者均未出現靜脈血栓，血象下降隨著(zhù)化療終止，逐漸自行上升，頭暈、乏力緩解，進(jìn)一步說(shuō)明了來(lái)那度胺的安全性。
RajkumarSV等[9]以來(lái)那度胺聯(lián)合**來(lái)治療34例NDMM患者，研究結果表明來(lái)那度胺和**聯(lián)合用藥是一種非常安全有效的療法，不良反應更容易控制。來(lái)那度胺廣泛的抗腫瘤及免疫調節作用機制決定了它在多發(fā)性骨髓瘤治療中的地位。目前，70多個(gè)國家已將來(lái)那度胺列為初治MM的一線(xiàn)用藥，為初治MM的臨床治療開(kāi)辟了新的途徑。在我國，由于來(lái)那度胺價(jià)格昂貴，對于初治MM患者臨床醫師尚未將其首選作為一線(xiàn)治療藥物。隨著(zhù)我國醫保政策的逐步完善，相信會(huì )有越來(lái)越多的多發(fā)性骨髓瘤患者能從來(lái)那度胺的治療中獲益。
參考文獻
【1】 Mikhael J R. A practical approach to relapsed multiple myeloma[G].//Education program for the 56th annual meeting of the American society of hematology, San Francisco, 2014 [J] .Hematology, 2014，(6/9) :262-267.
【2】2Clark CA, Cornell RF, Scott EC, et al. Management of relapsed and refractory multiple myeloma in modem times：Incorporating new agents into decision-making [J]．Am J Hematol，2016，91(10)：1044—1051．DOI：10．1002／ajh．24478．
【3】 Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma [J]．N Engl J Med，2016; 374(17)：1621—1634．DOI： 10．1056／NEJMoal516282．
【4】 Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia, 2009,23 (1) : 3-9.
【5】 Kumar S，Paiva B，Anderson KC，et a1．International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma[J1．Lancet Oncol，2016，17(8)：e328—346．DOI：10．1016／S1470—2045(16)30206-6．
【6】Kim K, Kim SJ, Voelter V, et al. Lenalidomide with dexamethasone treatment for relapsed/refractory myeloma patients in Korea-experience from 110 patients[J].Ann Hematol,2014,93(1):113-121.
【7】Hou J, Du X, Jin J, et al. A multicenter, open-label, phase 2 study of lenalidomide plus low-dose dexamethasone in Chinese patients with relapsed/refractory multiple myeloma: the MM-021 trial [J].J Hematol Oncol,2013,6(1):41.
【8】周小輝，唐曉瓊.來(lái)那度胺在血液系統疾病治療中的研究進(jìn)展[J]. 檢驗醫學(xué)與臨床.2017,14(8):1193-1197.
【9】Rajkumar SV，Hayman SR，Lacy MQ，et al. Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone（Rev/Dex）patients with advanced multiple myeloma [J]. LeukLymphoma，2008，49（3）：502.
本站所注明來(lái)源為"愛(ài)愛(ài)醫"的文章，版權歸作者與本站共同所有，非經(jīng)授權不得轉載。
本站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來(lái)源和作者，不希望被轉載的媒體或個(gè)人可與我們
聯(lián)系zlzs@120.net，我們將立即進(jìn)行刪除處理
- 相關(guān)閱讀
- ·帶狀皰疹神經(jīng)疼痛的臨床診療
- ·流行性感冒的治療研究
- ·雙側雙原發(fā)肺癌患者綜合治療
- ·腦部寡轉移肺癌患者的外科治療
- ·肺癌患者再發(fā)淋巴瘤的綜合治療
熱點(diǎn)圖文
-
帶狀皰疹神經(jīng)疼痛的臨床診療
綜合治療的必要性帶狀皰疹神經(jīng)痛的治療需要多模式、多學(xué)科的綜合治療策略。結合...[詳細]
-
流行性感冒的治療研究
流感治療的當前狀況與挑戰盡管已有多種抗病毒藥物和治療手段，流感治療仍面臨病...[詳細]
