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肺癌是我國發(fā)病率最高，也是我國死亡率最高的癌癥，而幸運的是在我國大約有40-50%的肺癌具有敏感基因突變，最常見(jiàn)的是EGFR突變及ALK融合突變（歐美10%），可以應用靶向藥物治療，EGFR/ALK靶點(diǎn)的突變應用靶向藥物有效率高達70%，明顯提高患者生存質(zhì)量，提高生存期。有效率雖然很高但總有一個(gè)跨不過(guò)去的坎那就是耐藥。

一、EGFR（表皮生長(cháng)因子受體）突變

EGFR大家已經(jīng)非常熟悉了，是非小細胞肺癌最常見(jiàn)的致癌基因，是目前肺癌靶向藥物對應的主要驅動(dòng)基因，常見(jiàn)的突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上。最常見(jiàn)的有兩種，一種是19號外顯子的缺失（45%），另外一種是21號外顯子L858R（40-45%）的突變。針對EGFR突變的肺癌患者，比如19外顯子缺失和L858突變，常用的藥物一代EGFR抑制劑厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼和二代EGFR抑制劑阿法替尼，三代奧西替尼（9291），這些藥物對EGFR突變的非小細胞肺癌患者不錯的藥物。

但多數病人在使用第一代靶向藥物1-2年時(shí)間內，就會(huì )出現耐藥，腫瘤進(jìn)展。其中原因有四：

1，60%的患者是由于出現繼發(fā)耐藥突變——T790M突變，一旦T790M突變，可以使用三代靶向藥物奧希替尼（9291）；

2，20%的患者耐藥是因為旁路激活，比如c-MET擴增，也就是說(shuō)腫瘤細胞的增殖繞開(kāi)了EGFR，走了另外一條路。如果基因檢測顯示MET擴增或突變，可以應用克唑替尼；

3，表型改變也是一代靶向藥物產(chǎn)生耐藥的一種情況，比如腺癌會(huì )向小細胞肺癌轉化；

4，EGFR驅動(dòng)基因的下游信號通路激活，也會(huì )導致的原發(fā)耐藥或者獲得性耐藥。這種情況就要考慮化療。

奧希替尼作為一代靶向藥耐藥后的選擇，仍然會(huì )產(chǎn)生耐藥。比如繼發(fā)C797S的共生突變，其他旁路激活等。在EGFR突變的患者中，除了常見(jiàn)的19/21基因突變外，還有3種罕見(jiàn)突變：G719X（18外顯子）、S768I（20外顯子）和L861Q（21外顯子）。目前沒(méi)有相應的靶向藥物，可以選擇化療。

二、ALK（間變性淋巴瘤激酶）基因融合突變

ALK融合基因突變在非小細胞肺癌患者中突變率只有3%-8%，但被稱(chēng)為“鉆石突變”，原因是針對ALK靶點(diǎn)的靶向藥比較多，而且有些靶向藥可以逆轉上個(gè)靶向藥的耐藥，因而患者可以獲得更長(cháng)的生存期。

一代的ALK抑制劑克唑替尼；二代的色瑞替尼、艾樂(lè )替尼、布加替尼；三代的勞拉替尼。

對于A(yíng)LK陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者的首選治療為克唑替尼，但出現腦轉移的患者效果較差。如果出現耐藥，后續治療可以考慮二代ALK抑制劑艾樂(lè )替尼、色瑞替尼或布加替尼。布加替尼是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強效抑制這兩種突變。

目前FDA已經(jīng)獲批用于治療克唑替尼用藥期間病情進(jìn)展或無(wú)法耐受克唑替尼的ALK陽(yáng)性轉移性非小細胞肺癌患者。勞拉替尼是ALK陽(yáng)性第三代靶向藥物，可以抑制克唑替尼耐藥的9種突變，對二代靶向藥物耐藥后仍有較高的有效性。同時(shí)勞拉替尼也具有較強的血腦屏障透過(guò)能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐藥的晚期非小細胞肺癌患者。目前FDA批準用于治療接受過(guò)一種或多種ALK抑制劑的ALK陽(yáng)性轉移性非小細胞肺癌患者。