一、全世界努力,但疼痛控制形勢依然嚴峻
1982年世界衛生組織(WHO)制定的目標是2000年讓全世界癌癥患者無(wú)痛,21世紀最初十年被WHO定為“攻克疼痛”的十年。2001年第二屆亞太地區疼痛控制研討會(huì )提出消除疼痛是基本人權。2002年第十屆國際疼痛大會(huì )上達成共識,將疼痛列為第五生命體征。
盡管本領(lǐng)域研究受到重視并獲得很多進(jìn)展,但目前慢性疼痛作為一種疾病,患病率仍居高不下,美國為9%~13%,加拿大為10%~18%。我國疼痛患者可能超過(guò)2億人,其中骨骼、肌肉疼痛癥狀的患者約占全國人口18%,疼痛性疾病發(fā)病率高達20%;在成年人中大約30%患有慢性疼痛,約有2/3的門(mén)診患者伴有各種疼痛性疾病或癥狀。2010年第十四屆世界臨床疼痛大會(huì )列出的癌性痛、中樞痛、頸肩腰背腿痛、軟組織痛、神經(jīng)病理痛、糖尿病周?chē)窠?jīng)痛等疼痛類(lèi)型,仍缺乏有效治療手段,因此攻克疼痛的道路仍然漫長(cháng)。
二、常規治療除理療外,主要包括藥物和手術(shù)
疼痛治療分類(lèi)包括病因治療、疼痛途徑阻斷治療、提高疼痛閾值及改變疼痛反應。1986年,WHO提出三階梯止痛治療策略,即根據患者疼痛的輕、中、重不等的程度分別選擇第一、第二及第三階梯的不同止痛藥物。第一階梯用藥以阿司匹林為代表的非阿片類(lèi)藥物。第二階梯用藥以可待因為代表的弱阿片類(lèi)藥物。第三階梯用藥以嗎啡為代表的強阿片類(lèi)藥物。最初,這套方案只是針對癌性疼痛,近年來(lái)開(kāi)始用于非癌性疼痛。輔助用藥適用于三階梯治療的任何一階梯,減少阿片類(lèi)藥物用量及不良反應,但大多顯效緩慢,缺乏統一用藥標準,這些藥物包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗驚厥藥、抗抑郁藥、N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體拮抗劑、抗心律失常類(lèi)。
手術(shù)治療分為:
(1)破壞阻斷手術(shù):脊髓傳導束切斷、脊神經(jīng)后根切斷、立體定向腦內核團毀損等破壞性手術(shù);
(2)刺激手術(shù):深部腦刺激術(shù)(DBS)、脊髓刺激(SCS)、慢性運動(dòng)皮質(zhì)刺激術(shù)(MCS)(屬于神經(jīng)修復類(lèi)手術(shù));
(3)去除病因的手術(shù):神經(jīng)減壓術(shù)(屬于神經(jīng)修復類(lèi)手術(shù))。三叉神經(jīng)痛治療發(fā)展體現了病因治療。
三、疼痛神經(jīng)修復治療策略產(chǎn)生和發(fā)展的新思路
對神經(jīng)病理性疼痛,傳統常規思路是,直接阻斷、破壞、抑制疼痛受體和(或)疼痛通路。雖然發(fā)生疼痛的機制很復雜,但疼痛無(wú)疑均是在神經(jīng)病變后出現的神經(jīng)損害或激惹。是否可以采取非“麻醉”或非“阻斷”的路徑和策略,去治疼痛的“本(源)”?修復導致疼痛的異常的、損傷的那些神經(jīng)構筑,恢復神經(jīng)通路信號平衡,改善感受器的微環(huán)境?
疼痛神經(jīng)修復治療與疼痛病因治療相比較,疼痛神經(jīng)修復治療≈疼痛病因治療,兩者并不完全相同,前者治療思路上更為積極,強調無(wú)痛性神經(jīng)重塑,良性神經(jīng)塑形,這些不等于單純的解剖學(xué)上的結構修復。疼痛神經(jīng)修復學(xué)=病因治療+良性神經(jīng)塑形。
四、疼痛神經(jīng)修復學(xué)的研究方向
四個(gè)主要方向:
(1)治療目前尚無(wú)有效治療手段的慢性頑固性疼痛;
(2)治療療效需要提高的疼痛;
(3)治療在緩解疼痛的同時(shí),需要治療其他疾病,如腦脊髓神經(jīng)功能修復、改善循環(huán)的疼痛;
(4)提高現在有效治療的新思路:例如三叉神經(jīng)痛→手術(shù)→微創(chuàng )細胞學(xué)修復?脊髓電刺激→細胞學(xué)修復干預?急性疼痛的修復學(xué)干預價(jià)值?
五、神經(jīng)病理性疼痛是修復策略研究的重點(diǎn)
1994年國際疼痛研究協(xié)會(huì )將神經(jīng)病理性疼痛(神經(jīng)痛)定義為“由于神經(jīng)系統原發(fā)性病變或功能障礙引起的疼痛”。以疼痛為主訴就診的患者中,約1/3是急性疼痛,2/3是慢性疼痛。而在慢性疼痛患者中有1/3是神經(jīng)病理性疼痛。神經(jīng)病理性疼痛主要表現為自發(fā)性持續疼痛或爆發(fā)性疼痛,以及由傷害性刺激或非傷害性刺激誘發(fā)的程度放大的疼痛。
神經(jīng)病理性疼痛患病率高達6.0%~7.7%。主要包括中樞痛,例如腦、脊髓的血管損傷、多發(fā)性硬化、外傷性腦、脊髓損傷、脊髓空洞癥、帕金森病和糖尿病周?chē)窠?jīng)痛等。我國20歲以上成年人糖尿病患病率為9.7%,其中糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的患病率高達56.5%。我國痛性糖尿病神經(jīng)病變的患病率約為糖尿病患者的40%~50%,并隨著(zhù)糖尿病患病時(shí)間延長(cháng)而增加。在2型糖尿病患者中進(jìn)行的10年隨訪(fǎng)對照研究顯示,痛性周?chē)窠?jīng)病變發(fā)病率從基線(xiàn)時(shí)的7%增長(cháng)到10年后的20%。國外報道20%~24%糖尿病患者患有糖尿病周?chē)窠?jīng)痛。
神經(jīng)病理性疼痛機制:異常(異位)神經(jīng)元放電、損傷軸索的再生芽(如殘端瘤、糖尿病周?chē)窠?jīng)病)、與Na+通道有關(guān)、與小神經(jīng)元的PN3通道可能有關(guān)、病理性纖維聯(lián)系、傷害性感受器超敏(糖尿病鼠)、交感神經(jīng)系統的影響、神經(jīng)干炎癥。以上異常又可通過(guò)中樞超敏、脊髓結構重組、皮層結構重組、抑制性通路功能下降產(chǎn)生病理生理反應。最近研究發(fā)現,在中樞神經(jīng)系統中,免疫細胞和分子在神經(jīng)病理性疼痛過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)越來(lái)越重要的作用。神經(jīng)損傷后外周的肥大細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞等免疫細胞所產(chǎn)生的級聯(lián)炎性反應以及膠質(zhì)細胞的激活是神經(jīng)病理性疼痛形成和維持的關(guān)鍵因素。這些免疫細胞通過(guò)釋放大量炎性介質(zhì)最終導致疼痛的產(chǎn)生。灶性神經(jīng)炎癥是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的重要原因。
六、細胞移植與疼痛神經(jīng)修復學(xué)
細胞移植治療是疼痛神經(jīng)修復學(xué)干預方案的重要組成部分。神經(jīng)修復類(lèi)細胞包括膠質(zhì)類(lèi)細胞(如嗅鞘細胞、許旺細胞)和間充質(zhì)細胞(如臍帶間充質(zhì)細胞、骨髓基質(zhì)細胞)。細胞移植的途徑包括局部實(shí)質(zhì)內移植、鞘內移植、血管內移植。發(fā)揮疼痛治療作用機制:神經(jīng)修復、免疫-炎癥調節、改善微循環(huán)、最終改變神經(jīng)的損害或激惹狀態(tài)[5-7]。
目前基礎研究和臨床研究證實(shí),基于細胞治療的疼痛修復學(xué),對于各種慢性、難治性頸肩腰腿痛、頸椎病脊髓出血后頑固性疼痛、脊髓損傷后頑固性神經(jīng)性疼痛、腦卒中后疼痛、糖尿病周?chē)窠?jīng)痛,有重要治療前景,許多頑固性疼痛患者,可以獲得較為明顯的改善,甚至治愈。
七、其他疼痛修復治療手段綜合應用,期待進(jìn)一步提高臨床療效
目前主要有:
(1)修復因子藥物近距離注射:神經(jīng)生長(cháng)因子(NGF)對大鼠神經(jīng)源性痛有治療作用,且大劑量比小劑量作用更為明顯,其機制可能與抑制脊髓中Fos蛋白表達有關(guān)。鞘內注射N(xiāo)GF,能減少反應性膠質(zhì)細胞增生,糾正神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型的神經(jīng)營(yíng)養因子受體的異常表達,保持脊髓內環(huán)境穩定,有效緩解疼痛。腦蛋白水解物具有與天然NGF相同的作用,維持移植神經(jīng)細胞存活,誘導神經(jīng)元分化,促進(jìn)神經(jīng)突觸形成。
(2)臭氧局部注射:在減少組織充血、促進(jìn)水腫消散、降低局部溫度和增加關(guān)節運動(dòng)等方面有顯著(zhù)效果;能刺激拮抗炎癥反應的細胞因子和免疫抑制細胞因子釋放;刺激抗氧化酶的高表達,以中和炎癥反應中過(guò)量的活性氧;促進(jìn)炎癥吸收的作用;抗炎作用:因神經(jīng)末梢可被炎癥因子激活而產(chǎn)生疼痛,而臭氧的強氧化作用,能使炎性化學(xué)物質(zhì)迅速失活,達到抗炎止痛作用。
(3)局部深部肌肉熱療、軟組織內熱治療:機制是改善局部組織血液循環(huán),減少炎癥介質(zhì)的釋放,減少肌肉的自發(fā)性電活動(dòng)。(疼痛神經(jīng)修復學(xué):疼痛治療新思路 陳琳,黃紅云,左煥琮)
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