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    肺癌已成為男性與女性惡性腫瘤死亡的首要原因，2010年美國肺癌新發(fā)生病例222 520例（男116 750例，女105 770例），已死亡157 300例。肺癌的5年生存率低于16%，但早期肺癌治療后5年生存率可達87.7%，患者能否手術(shù)是其長(cháng)期生存的關(guān)鍵，不過(guò)只有（34±12）%（20%～70%）適合于直接手術(shù)。因此必須及時(shí)發(fā)現早期肺癌。以往廣泛應用的胸部X線(xiàn)檢查，在20世紀70年代的大規模研究中發(fā)現并不能增加肺癌的檢出率。痰脫落細胞的檢出率也不到5%。故均不作為常規的檢查手段。本文簡(jiǎn)要介紹一下支氣管肺癌的診斷進(jìn)展。

    一、 胸部CT檢查

    胸部CT的檢出率高低決定于測量水平、病灶與周?chē)M織間的差異、靜脈內給予造影劑的時(shí)相等。腫瘤的直徑?jīng)Q定于最大直徑。由于非小細胞肺癌（NSCLC）腫瘤大小與分期的關(guān)系密切，有報道腫瘤最大徑≥3 cm是Ⅰ期NSCLC患者復發(fā)的危險因子及長(cháng)期生存期影響因素，因此CT病灶測量時(shí)要注意視窗的設置，病灶直徑的測量要以肺窗為主，并結合邊緣模糊和不規則的形狀進(jìn)行分析，特別是當腫瘤是縱行生長(cháng)時(shí)，要將CT片“堆塑”起來(lái)測量其最大直徑。CT檢查時(shí)要關(guān)注磨玻璃樣陰影（GGO），目前發(fā)現GGO與細支氣管肺泡細胞癌（BAC）關(guān)系密切。

    關(guān)于CT用于肺癌的篩查仍有爭議。Wang等2010年在A(yíng)SCO報道2007年8月至2009年11月用基線(xiàn)低劑量螺旋CT（LDCT）篩查559個(gè)有家族性高危肺癌家庭，共1125例受試者，中位年齡（60.74±8.99）歲，其中男性占45.8%，不吸煙占71.5%，該研究的結論為家族性高危人群肺癌的發(fā)生機制提供了遺傳學(xué)上的證據，LDCT篩查可能有益于肺癌家庭中肺癌的早期發(fā)現。但有學(xué)者指出評估肺癌篩查中CT存在過(guò)度診斷的問(wèn)題。雖然通過(guò)CT發(fā)現的肺內小結節有許多是早期肺癌，對其生存有益，但CT發(fā)現的結節太多，有假陽(yáng)性。有研究對5203例高危患者接受低劑量CT的篩查，每年一次，連續5年，結果發(fā)現了168例原發(fā)性肺癌被診斷并進(jìn)行了治療，作者認為生長(cháng)緩慢的腫瘤可能被過(guò)度診斷。

    二、正電子發(fā)射體層掃描

    PET可用于肺內孤立性結節（SPN）診斷，以及NSCLC的分期，可以定位、幫助臨床治療決策，但其定性作用仍存在爭議。近期三個(gè)薈萃分析顯示了PET對于SPN的診斷價(jià)值：美國報道敏感性 96.8%，特異性 77.8%；英國報道敏感性96%，特異性78%；丹麥報道敏感性96%，特異性80%。當然PET在SPN中有假陰性。螺旋CT掃描與PET對照研究的結果發(fā)現：病灶直徑<10 mm時(shí)PET 結果不一定可靠；像BAC這樣的GGO 病灶因腫瘤組織代謝低，其SUV值往往不高。GGO病灶<30 mm 應重點(diǎn)考慮局灶性肺炎、不典型腺瘤樣增生或BAC。可能解決假陰性的方法包括：避免僅以SUV 值2.5來(lái)區分病灶的性質(zhì) （24%的SPN病灶SUV值<2.5）、要去除 “可見(jiàn)病灶＝惡性”的觀(guān)念。結合PET-CT并沒(méi)有提高準確性。發(fā)展更好的空間分辨率 （目前為6～8 mm，以后分辨率是現在的兩倍）、以呼吸門(mén)控避免FDG攝取的“模糊”的PET機器是提高診斷敏感性的方法。 PET檢查也存在假陽(yáng)性的問(wèn)題，在肺部感染如肺炎、結核、曲菌病等。當肺部為肉芽腫性疾病如結節病、壞死性肉芽腫性血管炎時(shí)，其PET上的SUV值明顯增高，此時(shí)要結合臨床來(lái)加以鑒別。

    PET的其他適應癥包括誘導化療后的分析、放療設計、預測預后等。以PET的SUV值對170例患者預測總生存時(shí)間（OS）的前瞻性研究，發(fā)現Ⅰ期患者SUV值高預示著(zhù)較差的生存；Ⅱ期患者SUV值高可看到生存較差的趨勢，但沒(méi)有統計學(xué)差異；Ⅲ期患者SUV值與預后無(wú)關(guān)。澳大利亞和美國的8個(gè)研究中心分析51例接受厄洛替尼治療的患者，治療后PET影像的改變提示：早期（第14天）PET檢測可能可以預測無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS的改善。對于Ⅲ期NSCLC放化療的影響分析顯示，PET對縱隔淋巴結的反應可預測NSCLC接受誘導治療的療效和手術(shù)后的OS。

    三、纖維支氣管鏡

    經(jīng)支氣管鏡肺活檢（TBLB）是肺周?chē)课荒[塊、結節性病灶及肺部彌散性浸潤病灶病因診斷的有效方法，可采用電透引導或無(wú)電透引導操作。TBLB對彌漫性肺部病變陽(yáng)性率為64%～79%，對腫塊、結節病變陽(yáng)性率為58%～81%。

    經(jīng)支氣管針吸活檢（TBNA）是目前縱隔內、氣道壁及氣道外病灶及腫大淋巴結病因診斷首選方法，TBNA對腫瘤和淋巴結診斷率達40%，美國王國本教授和我國榮福教授TBNA陽(yáng)性率均達到70%。

    超聲支氣管鏡（EBUS）引導下穿刺（GS），對于肺內直徑>30 mm的周?chē)夤懿≡畹脑\斷準確率為92%；直徑≤30 mm的周?chē)夤懿≡畹脑\斷準確率為74%；其中對于≤10 mm為76%,10～15 mm為76%,15～20 mm為69%,20～30 mm為77%。病灶≤30 mm時(shí)，病灶大小與EBUS-GS檢出的陽(yáng)性率無(wú)關(guān)，病灶≤10 mm，并不影響檢出率。如果周?chē)夤懿≡钗挥谧笊先~，則EBUS-GS診斷準確率為40%，低于其他部位，具體原因尚不清楚。

    對于判斷患者是否適合手術(shù)治療，準確的分期非常重要，CT和 PET 可以鑒別縱隔淋巴結病變，但特異性不高；胸腔鏡或縱隔鏡檢查是分期的金標準，但以EBUS-TBNA進(jìn)行縱隔和肺門(mén)淋巴結穿刺，則更微創(chuàng )、更安全。對CT上顯示縱隔淋巴結陰性的患者行EBUS-TBNA，結果22%的患者改變了治療方案。關(guān)于EBUS-TBNA診斷縱隔分期的準確性，Miami大學(xué)Sylvester綜合腫瘤中心入選了完成EBUS-TBNA檢查以診斷或分期為目的NSCLC患者151例，其中69例進(jìn)行淋巴結分期，結果在準確性上EBUS-TBNA vs. CT：94% vs. 77%（P＝0.004）；EBUS-TBNA vs. PET：96% vs. 73%（P＝0.019），提示相對于CT和PET，EBUS-TBNA用于縱隔分期準確率更高，62%的患者可以避免進(jìn)行胸腔鏡或縱隔鏡檢查。當然，考慮到EBUS-TBNA的陰性預測率比較低，因此對于陰性或無(wú)法診斷的患者還是需要采用更積極的探查方法。同樣，關(guān)于EBUS-TBNA 與縱隔鏡比較的一項前瞻性、隨機、多中心的研究顯示超聲內鏡檢查用于可手術(shù)患者的縱隔分期，可以增加淋巴結轉移的檢出率、減少無(wú)意義的開(kāi)胸，并發(fā)癥發(fā)生率相似。

    1992年，熒光支氣管鏡（AFB）用于臨床，其原理是當黏膜上皮增厚、腫瘤細胞內含豐富血管、腫瘤組織中氧化還原反應作用改變，以及熒光載體減少后，以藍光（波長(cháng)390～440 nm）照射后，反射光中綠光變弱，病變局部表現為紅色光。可用于支氣管不典型增生和原位癌（CIS）的診斷。也有學(xué)者通過(guò)計算機進(jìn)行原位癌的腔內圖像定量分析。歐洲曾對1173例高危人群以白光支氣管鏡（WLB）或WLB加AFB進(jìn)行調查，結果發(fā)現有3.9%的人有中至重度的不典型增生和CIS，其中增加AFB的應用，可使中至重度的不典型增生和CIS發(fā)現率由單獨WLB的2.7%增加到5.1%（P＝0.037）。其他的研究也表明，在WLB的基礎上應用AFB，可將中至重度不典型增生的診斷敏感性由9%提高到65%，CIS的診斷敏感性由4%提高到100%。

    窄譜高清晰支氣管鏡（NBI）是近幾年發(fā)展的技術(shù)。它是利用波長(cháng)390～445 nm的藍光可被黏膜毛細血管吸收、530～550 nm的綠光可被黏膜毛細血管下的血管吸收的原理，來(lái)清晰反應支氣管壁上的血管變化，以此來(lái)診斷支氣管不典型增生和CIS。Vincent等[21]在22例WLB檢查未見(jiàn)異常的患者中發(fā)現1例肺癌和4例不典型增生。

    此外，近幾年光學(xué)相干斷層掃描成像術(shù)（optical coherence tomography，OCT）和共聚焦熒光顯微鏡（confocal fluorescence microscopy，CFM）也已開(kāi)展了前期的研究，并有望在臨床廣泛應用。OCT主要是通過(guò)舉辦的超聲來(lái)了解上皮的厚度，可發(fā)現CIS。CFM是通過(guò)活體組織的顯微鏡圖像來(lái)觀(guān)察氣道和肺泡在體內的顯微機構，以此鑒別良性和惡性改變。

    四、活檢

    TBLB的受益率為 50%～70%，SPN 3～6 cm時(shí)檢出率54%～64%；SPN <3 cm時(shí)，檢出率31%～40%。經(jīng)胸壁針吸活檢的受益率為 82%～96%，氣胸的發(fā)生率30%，其缺點(diǎn)是需選擇患者群、需放射科與臨床協(xié)同進(jìn)行。

    近年發(fā)展起來(lái)的電磁導航（electromagnetic navigation，ENB）是周?chē)≡畹陌邢驅Ш焦ぞ撸訡T作為路標進(jìn)行導航，以精確的工具進(jìn)行定位和操縱。通過(guò)詳細精確的單元信息（包括小型化的傳感器、166 次/s捕捉信息）及涵蓋的CT圖像，精準導航對準靶點(diǎn)。ENB是診斷周?chē)苑尾坎≡畹挠杏霉ぞ撸陕?lián)合應用活檢鉗、毛刷等不同的工具，將支氣管鏡診斷的正確性由36%～50%， 提高到ENB的 63%～77%。也可將ENB聯(lián)合熒光支氣管鏡進(jìn)行診斷。ENB的并發(fā)癥少，僅有2%～3%的氣胸，無(wú)嚴重出血、穿孔。其不足之處是非實(shí)時(shí)操縱、費用增加、對于直徑<2 cm 的“錢(qián)形”病灶存在著(zhù)假陰性活檢。

    五、腫瘤標志物

    腫瘤標志物定義為某種可進(jìn)行客觀(guān)地測量和評估的特征，它可作為正常生理過(guò)程、病理過(guò)程或對干預性治療的藥理反應的指示計。 ISEL和INTEREST兩項大型臨床研究中的生物標志物分析：ISEL研究提示表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）表達與否與吉非替尼療效無(wú)關(guān)，但FISH（＋）可能可以預測吉非替尼的療效，但是INTEREST的FISH（＋）亞組未證實(shí)FISH是一個(gè)很好的預測因子。更多的數據指示EGFR突變是初治患者使用吉非替尼療效的重要的預測因子。

    EGFR生物標志物的檢測方法實(shí)例：編碼EGFR的基因位于7號染色體p12條帶，長(cháng)度：188、329 bp（堿基對），激酶功能域位于外顯子 18～24。其中外顯子19和21編碼的蛋白質(zhì)正好是吉非替尼的結合部位，因此與吉非替尼療效有密切關(guān)系。

    NSCLC 中的EGFR 異常為EGFR 基因突變，主要有三種突變類(lèi)型：外顯子18和21錯義突變包括G719A （4%）、L858R （38%），外顯子19缺失突變包括E746～A750 （45%），以上這兩種突變占所有突變類(lèi)型80%左右。

    EGFR敏感突變與臨床療效相關(guān)，有外顯子19缺失突變或21換位突變的NSCLC患者使用吉非替尼治療后可見(jiàn)療效顯著(zhù)。在初治患者中腫瘤縮小（緩解率70%左右）、生存延長(cháng)（PFS 9.2個(gè)月，中位生存期20.8個(gè)月）。

    EGFR基因突變檢測標本的來(lái)源較重要，必須得到來(lái)自患者腫瘤組織的DNA才能進(jìn)行可靠的檢測。腫瘤的DNA通常來(lái)自患者初次診斷時(shí)做的病理組織學(xué)標本；細胞學(xué)標本由于量太少，通常不足以做檢測；而血漿游離DNA的檢測假陰性率高，其可行性尚在研究階段。

    EGFR通路旁的關(guān)鍵調節者是RAS基因。K-ras是人類(lèi)最早發(fā)現的原癌基因，位于12號染色體。K-ras突變見(jiàn)于20%～40%的西方NSCLC患者和5%～7%的中國NSCLC患者，和吸煙密切相關(guān)。>90%的K-ras突變見(jiàn)于吸煙者。當存在K-ras突變時(shí)，可不依賴(lài)EGFR的調控而自身激活，因此細胞不再依賴(lài)EGFR來(lái)促進(jìn)增殖。K-ras突變和EGFR基因突變相互排除，罕見(jiàn)同時(shí)存在的現象。（支氣管肺癌的診斷進(jìn)展 白沖）