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    編者按：近期臨床上對ATHENA終點(diǎn)數據中HPV篩查策略的敏感性提出質(zhì)疑，進(jìn)而引發(fā)關(guān)于HPV檢測是否可用于宮頸癌一線(xiàn)初篩的討論。為此，CSCCP主席、北京大學(xué)人民醫院魏麗惠教授對此帶來(lái)的困惑進(jìn)行了深入探討。

    2015年初，婦科腫瘤協(xié)會(huì )（SGO）和美國**鏡和宮頸病理協(xié)會(huì )（ASCCP）聯(lián)合發(fā)布《高危型人**狀瘤病毒檢測（hrHPV）作為初篩方法用于宮頸癌篩查：過(guò)渡期臨床指導》（Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervicalcancer screening: Interim clinical guidance）。該文的發(fā)布，是2014年cobas®HPV被FDA批準可用于初篩之后，為指導實(shí)踐應用，代表著(zhù)相關(guān)學(xué)術(shù)團體的13位專(zhuān)家回顧歷年相關(guān)文獻，共同討論制定的指導意見(jiàn)。 《過(guò)渡時(shí)期臨床指導》使得HPV作為初篩方法在美國的實(shí)踐有了學(xué)術(shù)指導性文件。推薦hrHPV初篩起始年齡為25歲，若初篩陰性，再次篩查間隔為3年；21歲以上25歲以下女性繼續沿用現有的單獨細胞學(xué)篩查方案；HPV16/18型陽(yáng)性者，有高度的病變風(fēng)險，應立即轉**鏡；而HPV16 和18型之外的其它12種高危HPV陽(yáng)性者，應結合細胞學(xué)進(jìn)一步分流。該《過(guò)渡時(shí)期臨床指導》使美國對于預防宮頸癌的篩查方案由既往可供選擇的兩種，增加到三種。

    焦點(diǎn)一：HPV初篩策略敏感性如此之低，能否勝任宮頸癌初篩？

    該指導意見(jiàn)和2014年cobas® HPV被FDA批準用于初篩的主要依據是美國本土最大的FDA注冊的前瞻性宮頸癌篩查臨床試驗ATHENA研究。ATHENA研究終點(diǎn)數據顯示，三年作為一個(gè)篩查周期，三種不同的策略：細胞學(xué)篩查、細胞學(xué)聯(lián)合HPV策略（25-29歲細胞學(xué)篩查；30歲及以上細胞學(xué)+HPV雙篩）、HPV初篩（HPV16、18和其他12種高危亞型）對于CIN3+的敏感性分別是47.8%、61.7%、76.1%,特異性分別是 97.1%、94.6%、 93.5%.為何敏感性如此之低？以下數據同樣來(lái)源于A(yíng)THENA研究：對ASC-US人群進(jìn)行分流，cobas®HPV和HC2對CIN3+的敏感性分別為93.5%,91.3%;特異性分別為69.3%,70.0%;陽(yáng)性預測值8.4%,8.5%;陰性預測值99.7%,99.6%.為何都是敏感性，差別如此之大？后面數據顯示cobas®HPV與HC2方法檢測效力相當，基于此2011年cobas®HPV獲得美國FDA批準可用于細胞學(xué)ASC-US的分流檢測；可輔助細胞學(xué)聯(lián)合篩查用于30歲以上女性宮頸癌篩查。難以理解的是篩查策略敏感性如此之低，為何FDA竟然批準cobas®HPV用于初篩，并且學(xué)術(shù)團體也發(fā)布了相應的《過(guò)渡時(shí)期臨床指導》？

    分析兩組數據，不難發(fā)現其中的差別。前面的數據反應的是3年一個(gè)周期的宮頸癌篩查策略的敏感性，后面的數據反應的是檢測方法敏感性。HPV檢測方法敏感性是指檢測人群CIN3+病例中HPV陽(yáng)性者所占的比例。策略敏感性為特定篩查策略檢出目標人群中CIN3+病例的比例。篩查策略是由篩查方法、分流方法和篩查間隔所組成。ATHENA研究中HPV初篩策略所采用的方法是HPV初篩，對于HPV16或18陽(yáng)性者直接進(jìn)行**鏡檢測。其他12型陽(yáng)性者進(jìn)行細胞學(xué)分流，細胞學(xué)陰性者，1年復查；細胞學(xué)異常者直接進(jìn)行**鏡檢查。部分病例在細胞學(xué)分流過(guò)程中漏診，造成高級別病變不能有效檢出，從而間接影響到HPV初篩策略敏感性。ATHENA聯(lián)合篩查策略敏感性（61.7%）低于HPV初篩策略（76.1%），似乎與常理不符。現行美國指南對于聯(lián)合篩查結果細胞學(xué)陰性HPV陽(yáng)性者有兩種選擇，1年復查或進(jìn)行HPV16、18分型檢測。ATHENA研究設計遵循該指南，細胞學(xué)陰性HPV陽(yáng)性者采用的是1年后復查而未進(jìn)行分型檢測，同樣的細胞學(xué)問(wèn)題影響到聯(lián)合篩查策略敏感性。ATHENA研究細胞學(xué)篩查策略敏感性?xún)H47.8%.是否ATHENA研究中細胞學(xué)檢測實(shí)驗室水平太低不具有代表性呢？作為美國注冊的最大規模前瞻性實(shí)驗，為了更真實(shí)并且更具有代表性地反應美國細胞學(xué)檢查實(shí)際情況，ATHENA研究選擇了4個(gè)美國CAP認證的實(shí)驗室進(jìn)行細胞學(xué)檢查，采用**的報告方式。從終點(diǎn)研究結果我們看到的是，即便是在美國細胞學(xué)嚴格質(zhì)量控制體系下，以細胞學(xué)為主體的篩查策略敏感性依然不容樂(lè )觀(guān)，HPV初篩策略?xún)?yōu)于細胞學(xué)篩查策略。既然可以接受細胞學(xué)篩查作為宮頸癌篩查方法，還有什么理由可以拒絕優(yōu)于細胞學(xué)的HPV檢測呢？實(shí)際上對于HPV作為初篩，我們更應該關(guān)注是否由于HPV的過(guò)度敏感而造成更多的**鏡檢查，以及由此可能造成的患者壓力過(guò)大和不必要的過(guò)度治療？ATHENA研究3年最終結果顯示，相比單獨細胞學(xué)策略及聯(lián)合篩查策略，HPV初篩策略不僅擁有更高的篩查敏感性，且每檢出一例CIN3+所需**鏡檢查數量與聯(lián)合策略相似，從而支持HPV可作為除細胞學(xué)、細胞學(xué)HPV聯(lián)合檢測之外，另外一種可供選擇的方法。

    焦點(diǎn)二： HPV用于宮頸癌一線(xiàn)初篩是否會(huì )造成HPV陰性病例的漏診？

    近期發(fā)表的一項研究對美國幾家癌癥注冊機構的777 例宮頸癌組織標本進(jìn)行了系統性評估，發(fā)現91%病例中存在致癌性HPV.還有大量基于醫院的回顧性數據也顯示HPV陰性的宮頸癌并不罕見(jiàn)。HPV初篩是否會(huì )漏診大量宮頸癌？已經(jīng)公認，沒(méi)有任何一種方法可以檢測出所有的宮頸癌，包括細胞學(xué)HPV聯(lián)合篩查。在我們關(guān)注HPV陰性宮頸癌數據時(shí)，不容忽視其實(shí)驗設計。部分文章是從醫院診斷的CIN或癌病例中回顧性追溯細胞學(xué)和HPV結果。有些影響數據結果判斷的重要問(wèn)題并沒(méi)有提及：患者醫院就診的病因是什么？是篩查異常轉診過(guò)來(lái)的，還是有臨床癥狀就診的？臨床就診患者行細胞學(xué)和HPV檢測，陽(yáng)性檢出率和健康篩查人群不一樣。晚期宮頸癌患者，HPV陰性和細胞學(xué)結果陰性都不少見(jiàn)，其中不乏取材問(wèn)題造成的假陰性。尤其是目前部分HPV檢查方法不能評價(jià)取材標本是否合格滿(mǎn)意。美國目前批準的可以應用于宮頸癌篩查的HPV檢測有四種方法，但批準可以應用于一線(xiàn)宮頸癌篩查的方法只有cobas® HPV檢測。另外，普通人群篩查的目標是早期發(fā)現宮頸癌和癌前病變，客觀(guān)地看，宮頸浸潤癌不屬于普通人群篩查目標。

    總結：

    臨床醫生不能忽視基于人群的篩查數據，它代表了一種普遍性，但也不能完全套搬用于臨床患者的疾病診治。前者是健康人群，而后者是有癥狀的個(gè)體。前者是在無(wú)癥狀人群中尋找可能的患者，而后者是在有癥狀個(gè)體中明確疾病來(lái)源。ATHENA研究終點(diǎn)結果顯示：三組年齡大于等于25歲的細胞學(xué)陰性、HPV陰性、細胞學(xué)和HPV均陰性人群，3年CIN3及以上病變的累積發(fā)病率（cumulative incidence rate, CIR）分別為 0.8%、0.3%、0.3%.正如美國ASCP前任主席Mark H. Stoler在最新發(fā)表的文獻中提到的，盡管HPV檢測作為一線(xiàn)初篩具備 “科學(xué)、安全和簡(jiǎn)單”的特點(diǎn)，但臨床上更應結合宮頸癌篩查的實(shí)際環(huán)境，采用多元化篩查策略，而不應過(guò)分強調HPV一線(xiàn)初篩與聯(lián)合篩查孰優(yōu)孰劣。2015年我國CSCCP第一屆會(huì )議中，魏麗惠教授強調我們更應該基于我國實(shí)情，普通人群中細胞學(xué)HPV聯(lián)合篩查短期內難以實(shí)現，我國更適用多元化的宮頸癌篩查策略。國外嚴謹的試驗設計和具有說(shuō)服力的試驗結果，反應的是當地的情況，不一定適應于中國。尤其是近年我國HPV檢測技術(shù)飛速發(fā)展，臨床應用的檢測方法多達60余種，多數缺乏臨床驗證。檢測病毒并不是宮頸癌篩查的目標，篩查目的在于發(fā)現高級別及以上病變。如何規范HPV檢測市場(chǎng)是目前我國家藥監部門(mén)的關(guān)注重點(diǎn)。

    主要參考文獻：

    1、 Wright Jr TC, Stoler MH, et al, The ATHENA human papillomavirus study: design, methods, and baseline results. Am J Obstet Gynecol 2012;206:46e1-11.
    2、 Wright TC, et al, Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: End of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol 2015 Feb;136（2）：189-97
    3、 Huh WK, et al, Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: Interim clinical guidance. Gynecol Oncol 2015 Feb;136（2）：178-82
    4、 Stoler MH, et al, Point-Counterpoint: Cervical Cancer Screening Should Be Done by Primary Human Papillomavirus Testing with Genotyping and Reflex Cytology for Women over the Age of 25 Years. J Clin Microbiol. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25948606> 2015 Sep;53（9）：2798-804.

  (作者：北京大學(xué)人民醫院趙昀博士     CSCCP主席、北京大學(xué)人民醫院魏麗惠教授)