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    乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，目前全球每年約有近 120 萬(wàn)女性患乳腺癌，我國乳腺癌的發(fā)病率以每年 3% 的速度遞增。

    不少?lài)鴥韧饷祟净既橄侔Ｏ愀叟峭裘鬈酢?*歌手蔡琴都曾患乳腺癌，所幸發(fā)現及時(shí)，病情得到了控制。

    有的人卻沒(méi)這么好運。2008 年 10 月，**歌手阿桑被查出患乳腺癌晚期，于 2009 年 4 月 6 日病逝；在《紅樓夢(mèng)》中飾演林黛玉而受觀(guān)眾喜愛(ài)的陳曉旭 2007 年 5 月 13 日因乳腺癌去世。

    為什么有些乳腺癌患者能“躲過(guò)一劫”,病情逐漸好轉，但有些人卻沒(méi)那么幸運，因腫瘤轉移而危及生命？什么因素在腫瘤轉移的過(guò)程中起到“推波助瀾”的作用？

    11 月 19 日，來(lái)自中山大學(xué)孫逸仙紀念醫院（下稱(chēng)“中***院”）乳腺腫瘤醫學(xué)部的研究人員在線(xiàn)發(fā)布在著(zhù)名雜志《自然》（Nature）旗下的子刊《自然通訊》（Nature Communications）上的研究，進(jìn)一步揭開(kāi)了乳腺癌轉移的奧秘。

    “種子”與“土壤”

    乳腺癌細胞一旦“上皮—間質(zhì)轉化”（EMT），就要比未發(fā)生 EMT 的癌細胞活動(dòng)能力更強，容易發(fā)生腦、肝、肺、骨等轉移，而且，發(fā)生了 EMT 后的惡性腫瘤“種子”會(huì )反過(guò)來(lái)影響其生長(cháng)的“土壤”,讓“土壤”培育出更多壞“種子”

    很多人談癌色變，一方面是因為癌癥的殺傷力大，另一方面，也是因為止今在腫瘤領(lǐng)域仍存在許多未解之謎。

    比如說(shuō)，為何同病不同命——有人得了癌癥，治療后一直沒(méi)有復發(fā)，成了“抗癌明星”;但相當一部分人卻不幸死于腫瘤轉移。

    中***院乳腺腫瘤中心宋爾衛教授及其研究團隊所做的工作之一，就是希望解開(kāi)乳腺癌轉移領(lǐng)域的謎團。

    “科學(xué)研究發(fā)現，很多腫瘤與基因表達異常有關(guān)，這是大家公認的。不過(guò)，我們也留意到，腫瘤細胞就像‘種子’，想要生根發(fā)芽，也需要‘土壤’。因此，想要揭開(kāi)腫瘤的秘密，還得從‘滋養’腫瘤細胞的微環(huán)境入手。”宋爾衛說(shuō)。

    說(shuō)到基因，人們首先會(huì )想到遺傳學(xué)。為什么有的人是單眼皮，有的人是雙眼皮？豌豆種子會(huì )表現出圓粒還是皺粒？這些都跟遺傳學(xué)有關(guān)。

    宋爾衛說(shuō)，以往遺傳學(xué)的研究主要針對編碼蛋白質(zhì)的 DNA 序列，也就是傳統上所說(shuō)的基因變化。然而，隨著(zhù)近年來(lái)人類(lèi)基因組計劃的完成，科學(xué)家發(fā)現，只有 2%—3% 的 DNA 序列可以編碼蛋白質(zhì)，而其他大部分 DNA 序列則可以產(chǎn)生非編碼 RNA,它們雖然不直接參與編碼蛋白質(zhì)，卻對調控蛋白質(zhì)的表達水平和生物學(xué)功能起重要作用，于是，研究基因序列以外的調控基因表達的科學(xué)——表觀(guān)遺傳學(xué)應運而生。

    表觀(guān)遺傳往往受環(huán)境因素的影響，被認為是環(huán)境對遺傳因素調控的橋梁。宋爾衛打了個(gè)比方，通俗地介紹遺傳學(xué)與表觀(guān)遺傳學(xué)的區別：“一對孿生兄弟的基因完全相同，遺傳密碼子是一樣的，但在成長(cháng)過(guò)程中哥哥內向安靜，弟弟活潑好動(dòng)，他們的性格和行為會(huì )表現出差別，這就是環(huán)境對他們的影響，也就是表觀(guān)因素。”

    宋爾衛及其團隊也正是從表觀(guān)遺傳學(xué)的角度切入，針對腫瘤微環(huán)境與基因表達之間的“橋梁”展開(kāi)了研究。

    “腫瘤細胞就像一顆種子，要生根發(fā)芽就需要合適的‘土壤’，也就是腫瘤微環(huán)境。過(guò)去一個(gè)世紀，研究者大多關(guān)注如何殺死癌細胞，對其生存的‘土壤’關(guān)注較少。近十幾年我們漸漸發(fā)現，惡性腫瘤‘種子’會(huì )反過(guò)來(lái)影響其生長(cháng)的‘土壤’，‘土壤’培育出更多‘邪惡’的‘種子’，最后形成促進(jìn)腫瘤轉移的惡性循環(huán)。”宋爾衛說(shuō)，在研究中，他們發(fā)現了一個(gè)被稱(chēng)為“上皮—間質(zhì)轉化”（epithelial-mesenchymal transition,EMT）的關(guān)鍵步驟。

    乳腺癌細胞一旦 EMT,就要比未發(fā)生 EMT 的癌細胞活動(dòng)能力更強，容易發(fā)生腦、肝、肺、骨等轉移，“而且，發(fā)生了 EMT 后的惡性腫瘤‘種子’會(huì )反過(guò)來(lái)影響其生長(cháng)的‘土壤’，‘土壤’培育出更多壞‘種子’，最后形成促進(jìn)腫瘤轉移的惡性循環(huán)。”今年上半年，宋爾衛及其團隊的這一研究成果被發(fā)表在國際腫瘤學(xué)頂級雜志《癌細胞》（Cancer Cell）上。

    激活“轉移之路”

    BRMS1L 是乳腺癌轉移抑制因子，當它被沉默，很多促癌基因就表達出來(lái)了，此時(shí)，一條叫 WNT3-FZD10-β-catenin 的信號通路就會(huì )被激活，癌腫瘤就開(kāi)始了“轉移之路”

    問(wèn)題來(lái)了。“種子”不會(huì )無(wú)緣無(wú)故變壞，是什么“帶壞了”它們？

    研究發(fā)現，這與基因的表達與沉默有關(guān)。宋爾衛解釋說(shuō)，腫瘤進(jìn)展，包括轉移的發(fā)生是因為促進(jìn)癌細胞浸潤遷移的（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“促癌”）“壞基因”被“表達”了，抑制癌細胞（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“抑癌”）的“好基因”被“沉默”了。“因此，如果說(shuō)上一階段的研究集中于乳腺癌細胞與微環(huán)境之間的聯(lián)系，那么這一階段的研究則主要針對微環(huán)境是怎么對腫瘤細胞進(jìn)行表觀(guān)調控的，也就是研究關(guān)于抑癌基因被沉默的機制，是之前研究的延伸。”

    宋爾衛和其研究團隊以 428 名平均年齡為 45.5 歲的乳腺癌患者的原發(fā)瘤和轉移瘤標本為研究對象，發(fā)現了不少對腫瘤轉移起著(zhù)重要作用的“狠角色”的作用機制。

    “在腫瘤的微環(huán)境中，不同細胞存在很多調控因子，我們本次的研究就涉及到一個(gè)轉化生長(cháng)因子 TGFβ1（以下簡(jiǎn)稱(chēng)”TGFβ“），它是一個(gè)‘兩面派’，在正常的乳腺細胞里它是個(gè)‘好人’，是抑癌的，而在已經(jīng)癌變的腫瘤細胞中，它卻變成‘大反派’，起促癌作用。”宋爾衛說(shuō)。

    可是，好端端的 TGFβ為何變壞？原來(lái)，這也是有“幕后黑手”的。

    “在癌細胞和非癌細胞里有一個(gè)非編碼小分子 RNA miR-106b（以下簡(jiǎn)稱(chēng)”106b“），它像個(gè)”開(kāi)關(guān)“,控制著(zhù) TGFβ的抑癌和促癌作用。由于在正常細胞里面沒(méi)有 106b 的表達，所以 TGFβ表現為抑癌；而在癌細胞里面 106b 表達很高，就‘激化’了 TGFβ的促癌作用。”

    “開(kāi)關(guān)”106b 是怎么對 TGFβ起作用的？

    “這就是我們這次的主要發(fā)現。”宋爾衛解釋說(shuō)。原來(lái)，106b 沉默了一個(gè)叫做 BRMS1L（breast cancermetastasissuppressor 1 like）或 P40 的因子（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“P40”），P40 是乳腺癌轉移抑制因子，起著(zhù)共抑制的作用。當 P40 被沉默，很多促癌基因就表達出來(lái)了，那么，一條叫 WNT3-FZD10-β-catenin（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“WNT”）的信號通路就會(huì )被激活，癌腫瘤由此開(kāi)始了“轉移之路”.隨著(zhù)腫瘤發(fā)生發(fā)展，TGFβ也就變成了“大反派”,開(kāi)始起促癌作用。

    這一系列研究前后歷經(jīng)了 7 年。研究證實(shí)，P40 是抑制乳腺癌轉移的抑癌基因，這為臨床早期預測乳腺癌的轉移提供新的預測指標。宋爾衛進(jìn)一步解釋說(shuō)：共抑制因子 P40 可作為腫瘤預后判斷的指標，當有 P40 表達，意味著(zhù)腫瘤轉移的機會(huì )少；P40 表達低，說(shuō)明發(fā)生轉移的機會(huì )多。此外，106b 也可以作為一個(gè)標志物，其表達高，患者體內的腫瘤就容易轉移，反之不容易轉移。

    找一個(gè)“預測套餐”

    我們需要找一個(gè)能夠預測復發(fā)風(fēng)險的微小分子模型，這個(gè)模型是一個(gè)“預測套餐”,通過(guò)預測結果，判斷乳腺癌復發(fā)風(fēng)險，并與治療手段掛鉤，讓患者享受到更精準、更個(gè)體化的治療

    專(zhuān)家認為，此次研究為臨床早期預測乳腺癌轉移提供了新的預測指標，為日后乳腺癌的預后判斷提供了可參考的依據。

    實(shí)際上，一直以來(lái)，業(yè)界對乳腺癌的治療手段存在不少討論。如，一期乳腺癌患者到底該不該化療就是業(yè)界爭論的焦點(diǎn)。

    “這些指標，可作為預后的判斷，有助于患者接受更精準、更個(gè)性化的治療。”宋爾衛介紹，早在 2008 年，《美國**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）乳腺癌臨床實(shí)踐指南》就推薦，對特定的 21 基因檢測判定為低危的患者，可避免輔助化療；21 基因檢測判定為風(fēng)險高的患者，則需要進(jìn)行化療。

    “在我國，也需要找到一套類(lèi)似于 21 基因的檢測‘套餐’，也就是找到能預測復發(fā)風(fēng)險的微小分子模型，這個(gè)模型要由一系列像 106b 這樣的微小 RNA 分子組合而成，是一個(gè)‘預測套餐’，通過(guò)預測結果，判斷乳腺癌的復發(fā)風(fēng)險，與治療手段掛鉤，這也是今后研究的方向和攻克難點(diǎn)。”宋爾衛說(shuō)。

    除了制定個(gè)體化的治療方案，開(kāi)發(fā)特效藥也是未來(lái)的方向。

    不過(guò)，研究者也坦言，從研究到臨床藥物開(kāi)發(fā)仍有漫漫長(cháng)路——得首先找到這個(gè)基因，研究它與臨床的關(guān)聯(lián)，看是否可以作為腫瘤的預測因子，如果可以就要找到阻斷這個(gè)因子的抗體或化合物，進(jìn)行大量、長(cháng)期的臨床研究，這樣一步一步才能從實(shí)驗臺走到常規的治療手段，也就是轉化醫學(xué)。

    據參與本次研究的姚和瑞教授介紹，目前在乳腺癌領(lǐng)域，轉化醫學(xué)研究最重要的成果之一莫過(guò)于靶向治療藥物赫賽丁的出現。

    赫賽丁是針對乳腺癌預后判斷因子 HER2 所研發(fā)的藥物，適用于治療 HER2 過(guò)度表達的轉移性乳腺癌。1984 年，HER2 因子被發(fā)現，10 年后，針對 HER2 進(jìn)行抗體臨床試驗，1998 年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準赫賽丁上市，并在晚期乳腺癌患者中使用。2006 年 5 月，赫賽丁被歐盟批準作為早期 HER2 陽(yáng)性乳腺癌繼標準化療之后的輔助療法。

    “從基礎研究到臨床使用經(jīng)歷了 20 年的漫長(cháng)歲月。可是，20 年對于科研成果轉化為臨床藥物來(lái)說(shuō)，已經(jīng)不算長(cháng)。”姚和瑞直言。

    宋爾衛研究團隊希望，能在此研究的基礎上找到針對轉移性乳腺癌治療的新型分子靶點(diǎn)，并找到相關(guān)藥物，為乳腺癌治療帶來(lái)曙光。