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    Moser夫婦因為發(fā)現了大腦中的空間定位系統獲得今年的諾貝爾生物和醫學(xué)獎。他們是世界歷史上第5對獲得諾貝爾獎的夫妻搭檔，也是挪威歷史上第一次獲得諾貝爾生理醫學(xué)獎的挪威科學(xué)家。值得關(guān)注的是，Moser夫婦獲獎的背后，也有中國夫婦的一臂之力。他們就是與Moser夫婦在科研上已經(jīng)合作了五六年的張生家和葉菁。

    張生家和葉菁博士分別從德國海德堡大學(xué)獲得神經(jīng)生物學(xué)和在德國癌癥研究中心獲得分子和細胞生物學(xué)博士學(xué)位。自2008年起，他們夫婦二人就師從Moser夫婦從事體內電生理方面的博士后工作，并負責籌建Kavli研究所的第一個(gè)分子生物學(xué)實(shí)驗室。

    張生家介紹說(shuō)，2008年他和夫人葉菁博士受Moser夫婦邀請，負責籌建他們研究中心的第一個(gè)分子生物學(xué)實(shí)驗室。當時(shí)組建了一個(gè)四人團隊，包括兩名本科畢業(yè)于北京大學(xué)的博士研究生，并計劃籌建一個(gè)全新的分子生物學(xué)和傳統電生理相結合的研究平臺，試圖解決各類(lèi)空間定位細胞之間的關(guān)系。他們的這個(gè)團隊首次將光遺傳學(xué)引入到經(jīng)典的體內電生理學(xué)，主要通過(guò)反向病毒標記法來(lái)標記兩個(gè)不同功能的區域，來(lái)解析傳統電生理學(xué)無(wú)法解析的兩個(gè)空間位置圖譜之間的關(guān)聯(lián)。

    解決如何將光學(xué)遺傳學(xué)和傳統電生理學(xué)相結合這一大難題用了將近4年的時(shí)間。起初，用常規的電極來(lái)穩定記錄自由移動(dòng)的動(dòng)物腦內所發(fā)出的放電信號具有相當的難度，當他們將光導纖維與電極合成為一體來(lái)記錄電信號時(shí)，難度更是加劇，這也是我們當時(shí)所面臨的最大挑戰。所以我們花了很多時(shí)間在手術(shù)植入電極，光導纖維導入，信號收集記錄方面。接著(zhù)就是如何將光學(xué)遺傳學(xué)、體內電信號記錄及神經(jīng)元細胞特異性遺傳標記有機結合起來(lái)。他們首次利用檢測激活光敏感通道-2（ChR2）產(chǎn)生的放電延遲時(shí)間來(lái)確定海馬和內嗅皮層直接和間接的投射關(guān)系。可以說(shuō)，他們的工作進(jìn)一步地證明了這次獲獎的John O'Keefe發(fā)現的位置細胞的主要信號來(lái)源于Moser夫婦發(fā)現的網(wǎng)格細胞，也拓展和豐富了計算神經(jīng)的單一理論模型。這項工作以14頁(yè)的增強版研究論文發(fā)表在Science雜志上，并被評為2013神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域年度最佳的兩篇研究論文之一。張生家說(shuō)，他們所建立的光學(xué)遺傳學(xué)和體內電生理相結合的方法也為今后在分子層面上區解析神經(jīng)環(huán)路提供了一個(gè)可靠的平臺。

    在Moser夫婦實(shí)驗室工作多年，張生家對Moser夫婦獲獎并不感到驚訝。他說(shuō)，挪威在其他科學(xué)領(lǐng)域里雖然并不很強，但是在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域卻是非常突出。挪威高福利的環(huán)境，比較能讓人靜下心來(lái)做些原創(chuàng )性的工作，也不用為科研經(jīng)費發(fā)愁。

    Moser夫婦首先在挪威Oslo大學(xué)Per Andersen教授的實(shí)驗室完成電生理和神經(jīng)解剖方面的博士論文研究，繼而在英國愛(ài)丁堡大學(xué)Richard Morris教授實(shí)驗室和UCL大學(xué)John O'Keefe教授實(shí)驗室完成了博士后研究工作。所有這些技術(shù)訓練和研究積累，為他們之后的科學(xué)發(fā)現和今年榮獲諾獎奠定了可貴的基礎。

    1996年，Moser夫婦在挪威科技大學(xué)組建了他們自己的實(shí)驗室。實(shí)驗室成立的頭六年中，他們的經(jīng)費也不寬裕，實(shí)驗室的空間比較緊張，大部分的實(shí)驗室都臨時(shí)建在地下室。2002年，他們從挪威**爭取到了10年穩定資助，這才為他們發(fā)掘原創(chuàng )性的重大科學(xué)問(wèn)題，提供了強有力的經(jīng)濟保障。

    當時(shí)，他們就對位置細胞是如何起源和計算方位這一問(wèn)題產(chǎn)生了濃厚的興趣。于是，他們做了一個(gè)非常著(zhù)名的實(shí)驗，就是用傳統的Pharmacological Lesion （藥物損毀）讓海馬的中的一個(gè)亞區CA3失活，看能否記錄到與之有直接聯(lián)系的另一個(gè)亞區CA1的位置細胞的位置性激活。令他們驚訝的是，切斷海馬的CA3亞區之后，他們還能在海馬CA1亞區記錄到位置細胞。這個(gè)有趣的發(fā)現，讓他們想到CA1位置細胞可能起源于海馬以外的相鄰區域。

    由于他們熟悉Per Andersen海馬——內嗅層的Tri-Synaptic Pathway的理論，所以他們決定尋找存在于海馬以外的空間定位細胞。因為內嗅皮層和位置細胞最豐富的CA1亞區有直接的投射關(guān)系，他們決定將電極首先植入內嗅皮層。經(jīng)過(guò)多年的嘗試，他們有幸記錄到了另一類(lèi)特殊的多點(diǎn)放電的位置細胞。他們開(kāi)始不太相信這一奇妙的結果，總以為是系統噪音造成的。但是經(jīng)過(guò)多次反復實(shí)驗，最終確認了這是一類(lèi)新型的空間定位細胞。這一結果發(fā)表在2004年的科學(xué)雜志上。但當時(shí)他們并沒(méi)有對這一特定的放電模式進(jìn)行精細的計算分析，也沒(méi)有聯(lián)想到這是一種有規律的網(wǎng)格細胞。

    當他們的工作以大字報形式報告在2004年的神經(jīng)科學(xué)年會(huì )時(shí)，正好被Johns Hopkins大學(xué)的計算神經(jīng)學(xué)家Skaggs博士看到。他發(fā)現這一放電模式很特別，建議Moser夫婦看看此類(lèi)細胞的放電位置是否形成正六邊形的放電布陣。Moser夫婦回來(lái)后，系統地分析了他們所有的原始數據，進(jìn)而首次提出用網(wǎng)格細胞來(lái)命名這個(gè)奇特的新型細胞。在發(fā)現位置細胞31年以后，Moser教授夫婦于2005年在Nature雜志上系統報道了另一類(lèi)重要的空間定位細胞，即網(wǎng)格細胞，包括網(wǎng)格大小，網(wǎng)格間距和網(wǎng)格朝向，確立了網(wǎng)格細胞的存在和特異性。

    現今世界上大部分研究大腦空間定位系統的科學(xué)家們大都將電極植入內嗅皮層太靠近或者太遠離海馬體的區間層，成而找不到理想的細胞。正所謂差之毫厘，失之千里。就是因為Moser夫婦的敢于挑戰，將電極植入了內嗅皮層的一個(gè)很難以抵達到的區間層，他們才找到了網(wǎng)格細胞。正如買(mǎi)房子一樣，選對了一個(gè)很好的區域，你才能發(fā)掘到獨特的大金礦。

    正如這次諾貝爾委員會(huì )在介紹這次生理學(xué)或醫學(xué)獎的獲獎原因時(shí)提到，弄清楚空間定位系統分子機制將對開(kāi)發(fā)治療老年癡呆癥的藥物有前驅性的幫助。Moser夫婦今后的工作也將會(huì )用到網(wǎng)絡(luò )基因治療手段，來(lái)試圖修復、延緩或阻止那些即將要死去的網(wǎng)格細胞，這應該是一種全新的治療方法。

    在張生家眼里，作為科學(xué)**，Moser夫婦在工作方面非常嚴謹，他們有著(zhù)非常系統的分工，同時(shí)又密切合作。May-Britt管理實(shí)驗室的具體運轉，Edvard主要專(zhuān)注于科學(xué)問(wèn)題的提煉方面，但他們又經(jīng)常交換意見(jiàn)和互換角色。他們非常有戰略眼光，在光學(xué)遺傳學(xué)興起以來(lái)，他們很快就決定將光學(xué)遺傳學(xué)相關(guān)技術(shù)引入到傳統電生理學(xué)。同時(shí)他們還非常勤奮，即使在挪威這種高福利高享受的國度，他們依然堅持周末都至少一天加班。

    接下來(lái)，張生家準備回到清華大學(xué)繼續他們的神經(jīng)科學(xué)研究。他希望借助從Moser夫婦那里所學(xué)到的在體電生理技術(shù)，結合多年的在分子生物學(xué)方面的研究經(jīng)驗，再通過(guò)清華大學(xué)超強的完整的現代分子學(xué)平臺，將專(zhuān)注于主要從分子層面上揭示空間定位系統的分子機制和遺傳基礎。