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    天普大學(xué)醫學(xué)院的研究團隊發(fā)現了一個(gè)頗有前景的治療終末期心衰的藥物靶點(diǎn)，該研究發(fā)表在《Circulation》雜志9月刊上。與此同時(shí)該發(fā)現也給我們提出了一個(gè)很有趣的問(wèn)題“為什么有些藥物能改善終末期心衰的癥狀但無(wú)法延長(cháng)患者生存期或減少住院率？”

    “這是一個(gè)改善心功能的新機制，但此前該機制一直沒(méi)有得到重視”,天普大學(xué)的藥理學(xué)助理教授Douglas G. Tilley博士如此評價(jià)這一發(fā)現。

    天普大學(xué)醫學(xué)院院長(cháng)Arthur M. Feldman博士主持了該項旨在評估心衰患者體內過(guò)度表達的精氨酸加壓素（AVP）作用的研究。此前一直認為患者AVP水平越高，死亡風(fēng)險越大；但其原因一直未知。

    迄今為止，AVP被認為主要起兩個(gè)作用：一是通過(guò)與加壓素1-A受體結合收縮動(dòng)脈來(lái)提高血壓，二是通過(guò)與加壓素2型受體結合來(lái)增加腎臟對水分的重吸收，減少尿量。但尚未發(fā)現AVP對心臟直接作用的機制。“所以普遍認為心臟的加壓素受體并不十分重要” Feldman說(shuō)。

    研究人員利用無(wú)脈管系統的離體心臟來(lái)進(jìn)行AVP的研究，這也就排除了AVP的血管收縮功能對心功能可能的影響，Feldman介紹道，研究結果顯示加壓素1A型受體對心功能的影響是***于它的血管收縮作用的。實(shí)際上，它可能阻止了心臟某種重要的信號通路。

    Feldman還解釋說(shuō)，AVP會(huì )干擾體內對心衰的代償作用。當心肌細胞收縮性減弱，體內開(kāi)始釋放兒茶酚胺，以增強心肌收縮力。而該研究顯示AVP可破壞兒茶酚胺受體從而阻斷兒茶酚胺的強心作用。如果能阻滯加壓素1型受體或者阻斷其下游信號傳導，就能夠讓兒茶酚胺信號傳導正常化，“所以心臟加壓素受體或者其下游信號通路可能成為一種新的心衰治療靶點(diǎn)”.

    對于存在嚴重水鈉潴留的終末期心衰患者來(lái)說(shuō)，這一發(fā)現具有非常重要的意義。為了阻止腎臟危及生命的過(guò)度水鈉潴留，這些患者常會(huì )采用托伐普坦來(lái)拮抗腎臟的加壓素2型受體，減輕水鈉潴留。但加壓素2型受體會(huì )升高全身循環(huán)系統AVP水平，包括心臟部位。升高的AVP水平就會(huì )影響心臟的兒茶酚胺信號傳導。

    “我們擔心如果在急性心衰患者中應用加壓素2型受體拮抗劑，會(huì )升高心臟中本來(lái)就偏高的AVP水平，抑制代償性強心作用從而影響急性心衰患者的生存率”,Tilley說(shuō)。“我們認為這一發(fā)現解釋了為什么加壓素2型受體拮抗劑無(wú)法提高患者生存率”,Feldman說(shuō)，“這也提示面對這種情況我們需要做的是聯(lián)用加壓素1型和2型受體拮抗劑；雖然我們目前還停留在動(dòng)物實(shí)驗，沒(méi)有人體試驗數據支持，但這應該是未來(lái)的研究方向。”

    這也解釋了Feldman教授另一項針對加壓素2型受體拮抗劑（利伐普坦）的研究結果。該研究的部分結果發(fā)表于《Clinical Pharmacology & Therapeutics》雜志4月刊。該研究將約400名患者隨機分為利伐普坦組或對照組，給藥60天。結果顯示利伐普坦雖然顯著(zhù)降低了受試者的水鈉潴留，但未能改善受試者的生存率、認知功能以及住院天數。而且，在給藥的前10天，利伐普坦組中死亡人數達到15人，高于對照組中的4人。雖然差異不存在顯著(zhù)性，但FDA專(zhuān)家委員會(huì )還是一致投票反對其通過(guò)審批。

    托伐普坦雖然改善了癥狀但依然未能改善生存率或者住院時(shí)間這一結果與我們的預期不同，于是我們嘗試分析原因，認為這也許與心臟加壓素受體相關(guān)。