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    細胞的死亡機制一直是生物醫學(xué)研究的核心熱點(diǎn)之一，目前公認的主要細胞死亡類(lèi)型有三種，第一種是“壞死”,第二種是“凋亡”,第三種是“自噬”.凋亡和自噬均需要能量和合成新的蛋白質(zhì)，是一個(gè)細胞自我調控的主動(dòng)過(guò)程，因此也被稱(chēng)為“程序性死亡”.

    日前，來(lái)自清華大學(xué)生科院的施一公研究組發(fā)表了題為“Structural Insights into **3-Mediated Necroptotic Signaling”的文章，解析了**3介導的細胞壞死信號途徑，為搭建相關(guān)的分子作用框架提出了新見(jiàn)解。這一研究成果公布在Cell Reports雜志上。同時(shí)這一研究組也解析了另外一種細胞死亡途徑，報道了細胞凋亡過(guò)程中CED-4凋亡小體與CED-3片段復合體的晶體結構。

    早年畢業(yè)于清華大學(xué)的施一公教授自回國之后就引起了各方關(guān)注，雖然經(jīng)歷了不少輿論爭議，但他在學(xué)術(shù)上依然走出了自己的一條道路，回國后這5年里，施一公在Nature等國際頂級期刊上發(fā)表了12篇論文，高水平成果產(chǎn)出的頻率，比他在國外時(shí)還要高。同時(shí)他也搭建起了以清華大學(xué)為中心的人才引入橋梁。

    其中細胞壞死（Necroptosis）最初被認為是一類(lèi)因病理而產(chǎn)生的被動(dòng)死亡，這些細胞的膜通透性增高，致使細胞腫脹，細胞器變形或腫大，最后細胞破裂。因此被認為是無(wú)序的過(guò)程，無(wú)從進(jìn)行調控，但是**1和**3調控研究改變了這種誤解，在2005年，這種與死亡受體配基相關(guān)的程序性壞死被命名為“necroptosis”.

    此前施一共研究組解析了一種關(guān)鍵的細胞壞死相關(guān)激酶：**1如何受到其抑制劑抑制作用，提供了結構基礎，并且也為研發(fā)以結構為基礎的新型藥物提出了新思路。

    在這篇文章中，研究人員聚焦于另外一種酶**3,這是細胞壞死進(jìn)程中的一種關(guān)鍵上游激酶，關(guān)于其識別和調控假激酶（pseudokinase）MLKL的分子機制，科學(xué)家們一直以來(lái)了解的都不多。

    為此研究人員展開(kāi)了深入探索，報道了小鼠**3激酶結構域， MLKL激酶樣結構域，以及兩者之間形成的二元復合物的晶體結構。從中研究人員發(fā)現，**3和MLKL都具有典型的激酶折疊，活性構象中存在自由的**3,而MLKL-**3的結合會(huì )通過(guò)AMP-PNP形成非活性構象，得以穩定。在**3-MLKL復合體中，**3會(huì )發(fā)生αC螺旋和活性環(huán)的顯著(zhù)構象改變，而MLKL相應結構元件也會(huì )發(fā)生變化。

    研究人員還發(fā)現，**3介導的MLKL的磷酸化，是一種重要的下游信號，對于**3和MLKL之間形成穩定的復合物結構也是必不可少的。

    這些研究成果為搭建**3介導的細胞壞死信號途徑框架提出了新分子機制，將有助于從結構生物學(xué)方面了解**3細胞壞死作用機制。

    另外一篇文章中，這一研究組通過(guò)解析CED-4凋亡小體與CED-3片段復合體的晶體結構，結合大量生物化學(xué)分析首次鑒定并證實(shí)了CED-4與CED-3相互作用的界面，發(fā)現CED-3通過(guò)L2' loop上的一段疏水氨基酸與CED-4碗狀八聚體內部的疏水空腔結合。
 

    這一實(shí)驗證據改變了該領(lǐng)域此前一直認為的Caspase與其激活蛋白僅僅通過(guò)各自N端C**結構域結合這一固有觀(guān)念。后續一系列生物化學(xué)研究證實(shí)CED-3-CED-4形成的穩定復合體可以激活CED-3并提高其酶切活性，進(jìn)而執行下游凋亡活動(dòng)。CED-3激活機制的研究為人類(lèi)caspase家族蛋白激活機制提供了重要線(xiàn)索。

    細胞凋亡（程序性細胞死亡）與人的生長(cháng)、發(fā)育、衰老以及死亡息息相關(guān)。臨床數據表明細胞凋亡的異常會(huì )導致嚴重病變，比如癌癥、老年癡呆癥等等。因此揭示細胞凋亡的分子機理不僅可以加深我們對這一基本生命過(guò)程的了解，還可以對 開(kāi)發(fā)新型抗癌、預防老年癡呆的藥物提供重要線(xiàn)索。

    細胞凋亡從線(xiàn)蟲(chóng)到人類(lèi)都高度保守，當細胞接收到凋亡信號后，通過(guò)一系列精細調控和傳遞后，下游的凋亡執行者caspase家族蛋白（CED-3是其中一員）被激活從而誘導凋亡的發(fā)生。

    施一公教授領(lǐng)導的實(shí)驗室十五年來(lái)一直致力于對細胞凋亡調控機理的研究。但是這條通路上caspase蛋白被激活的具體機制至今仍不清晰。2010年施一公實(shí)驗室解析了CED-4細胞凋亡小體八聚體的晶體結構，是對CED-4介導的CED-3激活機制研究的重要突破。