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病例匯報

患者，男，43歲，因“進(jìn)食梗阻感進(jìn)行性加重1個(gè)多月”于2020-01-07入院。患者1個(gè)多月前無(wú)明顯誘因下出現進(jìn)食梗阻感，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)嘔血黑便等，癥狀逐漸加重，遂至當地醫院就診。2019-12-30查胃鏡示：距門(mén)齒28-35cm可見(jiàn)半環(huán)隆起病變。胃鏡病理示：（食管）鱗狀細胞癌。PET/CT示：食管中下段管壁增厚伴FDG代謝增高，考慮食管癌(SUV=10.1)。降主動(dòng)脈左側旁有腫大淋巴結，FDG代謝增高，考慮轉移(SUV=6.5);上腹部胃竇旁有腫大淋巴結，FDG代謝增高，考慮轉移(SUV=7.5):縱隔內及兩側肺門(mén)有增大淋巴結，FDC代謝稍增高，考慮反應性增生。入院后，完善相關(guān)檢查。2020-01-08胸部+上腹部增強CT示：食管中下段管壁不規則增厚，外膜面稍模糊，考慮食管癌，右上氣管食管溝、縱隔、病灶周?chē)⒅鲃?dòng)脈左后方多發(fā)淋巴結。雙側胸膜稍增厚,圖1。2020-01-08病理會(huì )診示：（食管）鱗狀上皮重度異型增生、癌變。PD-L1CPS=15。心超、心電圖、肺功能、頸部+鎖骨上超聲、喉鏡等未見(jiàn)明顯異常。 初步診斷：食管鱗癌，胸中下段，胃竇旁淋巴結轉移，G1,cT3N2Ml,VB期(UCC第八版，2017)。

圖1.胸部CT增強

第一次MDT討論與治療情況

胸外科：食管鱗癌診斷明確，制定治療方案最重要的就是明確分期。該患者的疾病分期的要點(diǎn)在于腹部淋巴結。若該淋巴結為陽(yáng)性，則分期為IVA期，無(wú)手術(shù)指征。肺部結節較小，難以一一穿刺活檢；另外，主動(dòng)脈左后方的淋巴結位置不屬于食管癌的區域淋巴結。若該淋巴結為陽(yáng)性，雖不影響分期，但會(huì )影響治療方案的確定。該淋巴結不在食管癌的常規淋巴引流范圍內，雖然考慮轉移的可能性大，仍有可能是因其他因素導致良性淋巴結腫大。綜上所述，可以先進(jìn)行內科全身治療，通過(guò)治療后結合原發(fā)病灶、淋巴結的變化情況，對腹腔和主動(dòng)脈后方淋巴結性質(zhì)進(jìn)行判斷。

腫瘤內科：在全球范圍內，每年食管癌可導致超過(guò)50萬(wàn)患者死亡，其中，食管鱗癌患者的占比為85%。對于轉移性或晚期ESCC患者，既往標準的治療為氟尿嘧啶類(lèi)聯(lián)合順鉑，但一線(xiàn)化療給患者帶來(lái)的總生存獲益有限。2020年ESM0公布了KEYNOTE590Ⅲ期、隨機雙盲、安慰劑對照研究結果，評估帕博利珠單抗(P)聯(lián)合化療(C)與化療作比較應用于晚期食管癌一線(xiàn)治療中的效果。PD-L1CPS≥10的食管鱗癌中，P+C組的主要終點(diǎn)0S顯著(zhù)獲益(13.9個(gè)月vs8.8個(gè)月；P<0.0001;HR=0.57);在食管鱗癌人群中，P+C組顯著(zhù)獲益（中位0S:12.6個(gè)月vs9.8個(gè)月；P=0.0006; HR=0.72);在全人群中，P+C組的生存時(shí)間亦明顯獲益（中位0S:12.4個(gè)月vs9.8個(gè)月；P<0.0001;HR=0.73)。一線(xiàn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療相比，在OS、PFS和ORR的提升方面均有統計學(xué)意義和臨床意義。2021年CSC0和NCCN指南都將帕博利珠單抗聯(lián)合化療納入一線(xiàn)標準治療。在化療方案的選擇上，國內的方案多選擇紫杉類(lèi)聯(lián)合鉑類(lèi)，其有效率與氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類(lèi)相仿，臨床應用上更為方便，也是CSC0指南的推薦之一。2021年更是有更多的免疫聯(lián)合化療用于晚期食管鱗癌的一線(xiàn)治療數據。該患者有晚期食管鱗癌，CPS大于10，有條件可選擇帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案，化療方案可選用氟尿嘧啶類(lèi)/紫杉醇類(lèi)聯(lián)合鉑類(lèi)。

放療科：患者有晚期食管中下段癌，PS的評分為0-1分，由于存在左后下縱隔淋巴結轉移，分期為ⅣA期，手術(shù)無(wú)法做該處淋巴結的清掃，但可以為一個(gè)照射野所包含，建議行同步放化療。另外，PD-L1CPS=15,根據KEYNOTE590等臨床試驗的報道結果，也可以進(jìn)行免疫治療聯(lián)合化療，后續根據免疫聯(lián)合化療效果進(jìn)行根治性放療。

治療情況 患者于2020-01-09、2020-02-01接受2周期化療聯(lián)合免疫治療：白蛋白結合型紫杉醇200mg靜滴d1、8,卡鉑注射液570mg靜滴dl,帕博利珠單抗200mg靜滴dl,Q3W。2020-02-24復查胸部+上腹部增強CT,食管癌化療后復查，對照2020-01-08CT:①食管下段病灶，較前縮小：縱隔多發(fā)轉移性淋巴結，較前縮小。②胃竇旁轉移性腫大淋巴結，較前明顯縮小，見(jiàn)圖2。療效評價(jià)：PR。

圖2.胸部CT增強復查

第二次MDT討論與治療情況

胸外科：經(jīng)過(guò)內科全身治療后，腫瘤及縱隔淋巴結均縮小明顯。腹腔淋巴結和胸主動(dòng)脈后方淋巴結亦有縮小，提示該患者分期為ⅣA期，無(wú)手術(shù)指征。 腫瘤內科：患者接受2周期免疫聯(lián)合化療后復查療效為PR,后續繼續原方案聯(lián)合治療最多6周期，后續進(jìn)行免疫維持治療。

放療科：接受免疫聯(lián)合化療后食管病灶及縱隔轉移淋巴結均縮小明顯，根據KEYNOTE590等臨床試驗的結果可以繼續行免疫聯(lián)合化療，也可以進(jìn)行胃鏡PET/CT等影像學(xué)評價(jià)，及時(shí)選擇根治性放療。若經(jīng)過(guò)免疫聯(lián)合化療后食管及縱隔病灶均出現臨床CR,則后續是否需要繼續治療暫無(wú)定論。根據CROSS等研究結果，即使出現了pCR的療效，后續仍有相當比例的患者可能出現局部復發(fā)。因此，在此前提下，建議患者接受放療以提高局部控制率。

治療情況

患者于2020-02-25接受原方案第3周期化療聯(lián)合免疫治療后，出現了Ⅱ度骨髓抑制，血小板偏低，予特比澳等治療后好轉。考慮患者的耐受性，決定行序貫放化療。于2020-03-16至2020-04-21予食管病灶及縱隔、雙鎖骨上區淋巴引流區調強根治性放療劑量為50.4Gy/28次。自2020-05-11至2020-06-22再按原方案行3周期化療聯(lián)合免疫治療。患者于2020-06-29查胸部+上腹部增強CT,食管癌化療后復查，對照前片：①食管中下段不均增厚；縱隔多發(fā)小淋巴結，均與前相仿。②原片中胃竇旁淋巴結，目前已不明顯。療效評價(jià)：PR。

第三次MDT討論與治療情況

放療科：經(jīng)過(guò)免疫治療聯(lián)合化療序貫放療后，影像學(xué)療效評價(jià)為PR，后續該如何治療自前仍無(wú)定論，是否需要免疫維持治療仍然有待Ⅲ期隨機對照臨休試驗的結果，由于該患者治療前的PD-1CPS=15,其為相對高表達患者，理論上能夠從免疫維持治療中獲益，因此，建議該患者進(jìn)行帕博利珠單抗免疫治療維持。

腫瘤內科：患者接受6周期免疫聯(lián)合化療后復查療效為PR,根治性放療耐受良好，后續進(jìn)行免疫維持治療。

治療情況 患者于2020-07-16開(kāi)始行帕博利珠單抗200mg靜滴Q3W治療。2020-09-16查胸部+上腹部增強CT,食管癌化療后復查，對照前片2020-06-29CT:①食管中下段稍增厚，較前相仿；縱隔多發(fā)小淋巴結，與前相仿。②考慮兩肺縱隔旁放射性炎癥，較前略明顯，復查。2021-02-23查胸部+上腹部增強CT,食管癌化療后復查，對照前片2020-11-27CT:①食管中下段稍增厚，較前相仿：縱隔多發(fā)小淋巴結，與前相仿。②考慮兩肺縱隔旁放射性炎癥，復查。患者于2021年4月開(kāi)始自覺(jué)出現胸悶氣急情況，并逐漸加重，遂再至我院就診。2021-05-20查胸腹部增強CT,食管癌化療后復查，對照前片2021-02-23CT:①食管中下段稍增厚，較前相仿；縱隔多發(fā)小淋巴結，與前相仿。②兩肺多發(fā)斑片影，考慮炎癥，范圍較前明顯增大，建議復查，見(jiàn)圖3。血常規、C反應蛋白等感染指標未見(jiàn)明顯異常。

圖3.胸部CT復查：雙肺新出大片狀磨玻璃影

第四次MDT討論與治療情況

影像科：食管癌化放療后在免疫維持治療中復查，對比放療后的一系列CT片，雙肺新出大片狀磨玻璃影，以雙肺內中帶為主，邊界模糊；結合患者的治療史及臨床癥狀、實(shí)驗室檢查，綜合考慮免疫性肺炎的可能性大。

放療科：患者放療后出現呼吸困難，既往又使用過(guò)免疫藥物，因此需要考慮免疫治療相關(guān)肺炎合并放射性肺炎的可能。從影像學(xué)診斷看，間質(zhì)性肺炎表現明顯，治療上暫停使用免疫治療藥物。其次，激素的使用也是必要的，常規使用1-2mgkg的強的松劑量，注意體溫、痰培養等情況，若合并細菌感染，也需要使用廣譜抗生素進(jìn)行治療。

腫瘤內科：患者在免疫治療1年3個(gè)月后出現肺炎，結合影像和實(shí)驗室檢查考慮免疫相關(guān)性肺炎。根據免疫相關(guān)性肺炎不良事件的評級標準，該患者有呼吸道癥狀，CT提示當肺炎不超過(guò)50%肺實(shí)質(zhì)的，可評為G2,治療上應暫停免疫治療，靜滴甲基潑尼松龍1-2mg/kg,治療48-72h后，癥狀有改善，激素在4-6周內按照每周5-10mg逐步減量。患者有明顯的感染癥狀，暫不需加用抗生素治療。

治療情況 患者于2021-05-21開(kāi)始予甲強龍60mg靜滴QD治療。治療后胸悶氣急的表現較前好轉。2021-05-31復查胸部CT,食管癌化療后復查，對照前片2021-05-20CT:①食管中下段稍增厚，較前相仿；縱隔多發(fā)小淋巴結，與前相仿。②兩肺多發(fā)斑片影，考慮炎癥，局部較前吸收，見(jiàn)圖4。遂予出院，甲強龍40mg口服QD,囑每5天減量4mg。后患者已逐步減量并停用激素治療。用藥1個(gè)月后當地醫院復查CT:肺炎已完全被吸收。后續患者未繼續接受免疫治療，定期復查。

總結

同步放化療是局部晚期不可切除食管癌的標準治療，由于以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療藥物的廣泛應用，在同步放化療的基礎上聯(lián)合兔疫抑制劑的研究目前正在開(kāi)展之中，聯(lián)合模式包括誘導免疫加同步放化療、放化療同步免疫藥物以及同步放化療后序貫免疫維持，究竟哪種模式更加合適，有待這些研究結果的公布。免疫治療聯(lián)合放療需要警惕放射性肺炎的發(fā)生，免疫藥物的加用有可能增加肺炎的發(fā)生概率，但是根據局部晚期非小細胞肺癌PACIFIC的研究結果，同步放化療后序貫免疫維持不增加放射性肺炎的發(fā)生概率。一旦發(fā)生肺炎，暫停使用免疫治療藥物和放療是首先需要考慮的，待肺炎治療后恢復至I級后是否能夠繼續免疫治療需要充分評價(jià)肺炎的風(fēng)險和患者的獲益程度。