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    由圣猶他兒童研究醫院-華盛頓大學(xué)兒科癌癥基因組計劃領(lǐng)導的一項研究證實(shí)一種融合基因導致了一種預后極差的罕見(jiàn)兒童白血病亞型30%的病例。

    研究結果提供了首個(gè)證據表明一種錯誤導致了顯著(zhù)比例的兒童急性巨核細胞白血病（AMKL）。AMKL約占兒童急性髓系白血病（AML）的10%。這一發(fā)現為推動(dòng)迫切所需的治療鋪平了道路。研究論文發(fā)表在11月13日的《癌細胞》（Cancer Cell）雜志上。

    研究人員一路追蹤遺傳失誤至16號染色體重排。染色體重排可兩個(gè)基因片段連接到一起，為生成一種異常蛋白創(chuàng )造了條件。這一融合蛋白前段是一種血液蛋白CBFA2T3，后段是一種正常只在腎臟中生成的蛋白GLIS2。新研究報告稱(chēng)在多種實(shí)驗模型中，CBFA2T3-GLIS2蛋白開(kāi)啟了一些基因驅動(dòng)未成熟血細胞在正常細胞死亡很久之后還在維持分裂。這一改變直接導致了白血病。

    研究發(fā)現攜帶這一融合基因的AMKL患者具有治療失敗高風(fēng)險。研究人員檢查了在世界多個(gè)醫療中心接受治療的40名AMKL患者的長(cháng)期生存情況，發(fā)現28%攜帶這一融合基因的患者成為長(cháng)期幸存者，相比之下沒(méi)有CBFA2T3-GLIS2的患者生存率達42%。現在美國兒童AML患者的總體長(cháng)期生存率為71%。

    “在一些AMKL患者中發(fā)現CBFA2T3-GLIS2融合基因為提高診斷測試，進(jìn)行更好進(jìn)行風(fēng)險分級，幫助指導治療，更有效地治療干預這一侵襲性?xún)和┌Y鋪平了道路，” 論文的通訊作者、圣猶他兒童研究醫院科學(xué)主任James Downing博士說(shuō)。文章的第一作者是圣猶他兒童研究醫院腫瘤學(xué)系助理成員Tanja Gruber博士。

    文章的共同作者、華盛頓大學(xué)醫學(xué)院基因組研究所主任Richard Wilson指出：“通過(guò)比較兒童健康細胞和他們癌細胞的基因組，我們發(fā)現了這一不同尋常的基因融合。這種深入地探索和分析對于發(fā)現可能導致癌癥的意料之外的DNA結構重排至關(guān)重要。利用這一發(fā)現，我們現在可以尋找靶向這一精確缺陷的更有效的治療方案。”

    “我們側重研究AMKL是因為無(wú)人知道在大多數患者中是什么導致了這種白血病，” Gruber說(shuō)。本研究排除了患有唐氏綜合癥的嬰兒或兒童AML患者因為早先的研究已將他們的疾病與其他的染色體重排聯(lián)系起來(lái)。

    在這項研究中研究人員測序了14名年輕患者AMKL細胞中開(kāi)啟的基因，他們發(fā)現一半的患者攜帶CBFA2T3-GLIS2融合。在其他5名患者中發(fā)現了另一些融合基因。這些基因包括從前證實(shí)與白血病相關(guān)的HOXA9和 MN1，以及在A(yíng)MKL靶向的巨核細胞正常發(fā)育中起作用的GATA2 和FLII。巨核細胞生成血小板幫助凝血。

    對來(lái)自成人和兒童AMKL患者的DNA進(jìn)行補充測序，包括全基因組測序四名年輕AMKL患者的正常和癌細胞，研究人員發(fā)現CBFA2T3-GLIS2蛋白是兒童AMKL所獨有的。在這項研究中篩查了48名AMKL患者，13名攜帶這一融合基因。28名成人AMKL患者中無(wú)一人篩查出攜帶這一基因。

    Gruber 說(shuō)：“全基因組測序使得我們能夠在從前不明的癌細胞中檢測到改變。其中許多的改變直接導致了癌癥形成。這樣的測序讓我們更深入的了解了這一疾病，這對于開(kāi)發(fā)出更有效、毒性更小的靶向治療至關(guān)重要。”

    GLIS2是一種轉錄因子，可以附著(zhù)到DNA上，開(kāi)啟或關(guān)閉基因。GLIS2通常在血細胞中關(guān)閉，從前并未顯示與癌癥相關(guān)。

    在幾個(gè)實(shí)驗室模型中，研究人員證實(shí)不論是以單基因還是融合基因的形式，GLIS2都可以提高一些信號通路中其他基因的活性，這些信號通路控制了在癌癥中遭受破壞的細胞功能。這些基因包括BMP2和 BMP4，它們現在是其他研究的焦點(diǎn)。這些基因處于一條發(fā)育血液系統早期活躍的信號通路中。本研究表明了它們與AMKL有關(guān)。