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    輪狀病毒（Rotavirus,輪狀病毒（RV））為呼腸病毒科的成員之一，根據病毒表面蛋白VP6抗原性不同，輪狀病毒（RV）分為A～G組和A～C組。輪狀病毒（RV）能引起人和動(dòng)物腹瀉，并以A組最常見(jiàn)，是嬰幼兒腹瀉的重要病原。輪狀病毒（RV）有“民主病毒”之稱(chēng)，幾乎所有5歲以下兒童都發(fā)生過(guò)輪狀病毒（RV）感染。全世界患腹瀉病住院的5歲以下兒童中，20%～70%為輪狀病毒腹瀉。發(fā)展中國家和發(fā)達國家的輪狀病毒腹瀉的發(fā)病率相似，但發(fā)展中國家的病死率高，主要系脫水所致。雖然推廣口服補液鹽來(lái)治療脫水，但在具體使用中有很多地方存在問(wèn)題，并不足以降低腹瀉的病死率，因此發(fā)展輪狀病毒疫苗十分必要。經(jīng)過(guò)十幾年的研制，RRV-TV疫苗于1998年8月31日經(jīng)FDA批準在美國上市使用，歐洲發(fā)達國家正在申請引進(jìn)疫苗，WHO將推薦在輪狀病毒腹瀉更為嚴重的發(fā)展中國家使用此疫苗。本文重點(diǎn)介紹輪狀病毒腹瀉的預防與控制。

    1. 輪狀病毒感染的流行病學(xué)

    輪狀病毒（RV）感染小腸絨毛的上皮細胞后進(jìn)行大量復制，在感染兒童的糞便中含量很高。原發(fā)性感染的兒童可無(wú)癥狀，但大部分表現急性腹瀉，伴發(fā)熱和/或嘔吐，病情嚴重者伴隨脫水、酸中毒、電解質(zhì)紊亂甚至神經(jīng)系統癥狀，疾病的潛伏期為1～4天。免疫功能正常的兒童從癥狀出現前2天到癥狀出現后10天排毒，最近Richardson等又發(fā)現患重型輪狀病毒腹瀉兒童的排毒時(shí)間可長(cháng)達腹瀉后57天。輪狀病毒（RV）持續排泄對病毒的傳播很重要。輪狀病毒（RV）通過(guò)糞-口途徑在人與人之間傳播，有學(xué)者推測輪狀病毒（RV）通過(guò)呼吸道傳播，但至今仍沒(méi)有明確的證據。輪狀病毒（RV）可感染很多動(dòng)物，目前動(dòng)物和人之間的傳播尚未被證實(shí)。

    兒童可經(jīng)歷數次輪狀病毒（RV）感染，在4歲以前至少有過(guò)一次自然感染。初次感染后，38%的兒童免于再感染，77%免患腹瀉，87%免患重型腹瀉。盡管25%的重型腹瀉發(fā)生在2歲以上兒童，但腹瀉在3月齡至2歲的嬰幼兒人群中最嚴重。3月齡以下的嬰兒由于母乳喂養及母體抗體的保護，發(fā)病率低，且病情輕。新生兒輪狀病毒（RV）感染通常無(wú)癥狀，早產(chǎn)兒易感。

    輪狀病毒（RV）感染在大部分國家全年發(fā)生，在全球范圍，以寒冷季節為流行季節。輪狀病毒（RV）感染高峰季節在不同地區差異較大，往往發(fā)生在秋季到春季這段時(shí)期。在溫帶地區，冬季為流行季節；在熱帶地區，旱季為流行季節。輪狀病毒（RV）感染的季節性在美國、歐洲遵循地區順序。美國流行高峰于11月份從西南地區開(kāi)始，于4、5月份在東北、北部地區結束；歐洲的資料顯示，每年流行高峰于12月份出現在西班牙，2月份在法國，2～3月份在北歐和英國，整個(gè)流行趨勢也是從歐洲西南移向北部。這一流行模式可能與低氣溫、相對低濕度、流行株的遷移及變異有關(guān)。

    輪狀病毒腹瀉在發(fā)展中國家和發(fā)達國家都是一個(gè)重要的健康問(wèn)題。全世界每年5歲以下兒童中有12500萬(wàn)名兒童患輪狀病毒腹瀉，1800萬(wàn)名患兒病情較為嚴重。發(fā)展中國家每年約有60～87萬(wàn)名患兒死于重型輪狀病毒腹瀉，占腹瀉病死亡總數的20%～25%。在發(fā)達國家，輪狀病毒（RV）病情較輕，全美每年僅20～40名兒童死于輪狀病毒腹瀉，但患病人數高達350萬(wàn)。在歐美國家住院的腹瀉病患兒中，30%～50%為輪狀病毒腹瀉。美國每年有1/77的學(xué)齡前兒童因患輪狀病毒腹瀉而住院，總計約5.5萬(wàn)名兒童；歐洲有1/4的同齡兒童因此病住院。美國為輪狀病毒腹瀉承擔的直接醫療費用每年高達56400萬(wàn)美元。此外，輪狀病毒（RV）也是醫院內感染性腹瀉的常見(jiàn)病原。

    2. 輪狀病毒（RV）流行株的多樣性

    輪狀病毒（RV）的多種血清型可感染人類(lèi)，感染后產(chǎn)生的自然保護作用與血清中的中和抗體有關(guān)，也與血清和糞便中特異的IgA有關(guān)。輪狀病毒（RV）的外殼結構蛋白VP4、VP7具有中和抗原活性，刺激機體產(chǎn)生中和抗體。VP7為糖蛋白、含量豐富，系主要抗原，依其抗原性不同區分的血清型稱(chēng)之為G型；VP4為蛋白酶敏感蛋白（Protease-sensitive protein），含量少，系次要抗原，但具重要致病性，按其抗原性區分的血清型稱(chēng)之為P型。

    病毒分型采用PCR和免疫擴散法。近年來(lái)很多研究采用PCR法，其可以常規鑒定P基因型，并能對ELISA法不能分型的G血清型作進(jìn)一步分型，使人們對輪狀病毒（RV）的特征認識得更加充分。

    VP7的基因分型與血清分型相關(guān)性好，至今已發(fā)現14種血清型，其中G1-4，5，6，8-10，12在人類(lèi)中存在。多項研究證實(shí)，G1-4血清型在人群中最流行，占71%～97%。P型分型較復雜，VP4的基因分型與血清分型相關(guān)性差，因而P型有時(shí)有2個(gè)標識，如PIA[8]（方括號內為基因型，在血清型之后）。目前已有20種P基因型或血清型被描述，在人類(lèi)只有8種，以P[4]、P[8]占大多數，且和G1-4血清型組合機率最高。1996年，Gentsch等對全球2700份輪狀病毒（RV）株的分型結果作了總結，顯示P[8]G1占53%，P[8]G3占5.4%、P[8]G4占14.3%、P[4]G2占10.7%，共計83.4%[14]。來(lái)自印度、巴西的研究資料有所不同：在印度，P[6]G9 輪狀病毒（RV）株較常見(jiàn)，占第二位；在巴西，P[8]G5 輪狀病毒（RV）株較常見(jiàn)，占第三位。最近在孟加拉國，P[6]G9 輪狀病毒（RV）株流行。美國1998年的公布資料也提示，P[6]G9 輪狀病毒（RV）株為第四位流行株，占5.5%,次于P[8]G1（66.4%）、P[4]G2（8.3%）、P[8]G3（6.9%）輪狀病毒（RV）株。這些輪狀病毒（RV）株檢出率的升高，說(shuō)明以往診斷不全面，或者近年人群中出現新的輪狀病毒（RV）流行株。

    3. 輪狀病毒腹瀉的預防與控制

    輪狀病毒腹瀉是全世界所面臨的問(wèn)題，尤其在發(fā)展中國家，該疾病直接關(guān)系到兒童的生存。早在1985年，WHO就提出要發(fā)展安全有效的輪狀病毒（RV）疫苗用以控制腹瀉病。

    疫苗的研制始于80年代初，早期的疫苗為動(dòng)物源性疫苗。由于人與牛或猴等動(dòng)物的輪狀病毒（RV）擁有相同的組抗原，且異源性保護在動(dòng)物模型被證實(shí)，因此疫苗研制者試圖通過(guò)減毒的病毒免疫預防人類(lèi)輪狀病毒（RV）感染。牛RIT4237、恒河猴MMUI8006、牛WC3等常作為候選毒株制成疫苗，在發(fā)達國家現場(chǎng)實(shí)驗，效果令人滿(mǎn)意；而在發(fā)展中國家包括岡比亞、盧旺達、秘魯、中非等地則效果不佳，并且這種異源性疫苗對受試者缺乏持續的保護作用。人類(lèi)輪狀病毒（RV）也曾用于疫苗研制，但其經(jīng)細胞培養后仍具有一定的致病性，進(jìn)一步在低溫下傳代減毒后免疫原性很差，故人類(lèi)輪狀病毒（RV）疫苗的研制很快被中斷。

    根據病毒型特異性免疫（如同源性免疫）比異源性免疫更具保護效果，80年代末、90年代初以后應用基因重組技術(shù)，人工合成新的輪狀病毒（RV）毒株，對疫苗的發(fā)展起到極大的推動(dòng)作用。單價(jià)牛-人、恒河猴-人輪狀病毒（RV）重組疫苗經(jīng)歷了較長(cháng)的發(fā)展史，它們在不同的試驗場(chǎng)地保護效果差異很大，原因在于不同地區流行的輪狀病毒（RV）血清型有所不同。為了擴大疫苗的抗原特異性，對多種輪狀病毒（RV）血清型產(chǎn)生良好的保護效果，有學(xué)者發(fā)展了多價(jià)重組疫苗。他們研制的四價(jià)牛WC3 輪狀病毒（RV）重組疫苗（WC-QV）包含G1-3。P[8]血清型抗原，在美國多中心實(shí)驗中，保護輪狀病毒腹瀉的效果達67%，但接種疫苗的兒童組輕型腹瀉的發(fā)生率較安慰劑組高7.9%，目前未獲批準使用。Wyeth研制的四價(jià)RRV-TV疫苗，在美國、芬蘭、委內瑞拉的臨床實(shí)驗中顯示很好的免疫原性，對輪狀病毒腹瀉的保護效果為48%～68%，對重型輪狀病毒腹瀉的保護效果為75%～100%，效果可持續2年，副反應輕，約1/3的嬰兒在口服第一劑疫苗3～4天后出現短暫的自限性發(fā)熱。RRV-TV商品名是“RotaShield”，為液體制劑，每劑市場(chǎng)價(jià)38美元，分3劑在嬰兒2、4、6月齡時(shí)口服，可以和DPT、Hib、OPT、HBV疫苗同時(shí)接種。1998年12月美國兒科學(xué)會(huì )推薦常規使用該疫苗，現實(shí)目標是預防重型輪狀病毒腹瀉。

    輪狀病毒（RV）預防接種計劃可為社會(huì )帶來(lái)較大的經(jīng)濟效益，據統計，全美兒童如按時(shí)接種輪狀病毒（RV）疫苗，在5歲以下兒童中，將有108萬(wàn)名兒童免患腹瀉，13名兒童免于死亡；若按疫苗單劑批發(fā)價(jià)20美元計算，疫苗將為社會(huì )節約2.96億美元，如芬蘭96%兒童接種該疫苗，將為其社會(huì )節約110萬(wàn)美元。疫苗更大的好處是防止發(fā)展中國家兒童死于腹瀉病。如果疫苗在非洲合理使用，每年將挽救17～21萬(wàn)名兒童的生命。

    4.問(wèn)題與展望

    雖然RRV-TV疫苗已獲得使用，疫苗的研制仍在繼續，發(fā)展新一代更高效、更廉價(jià)、腸道外接種的疫苗是將來(lái)的方向。至今，輪狀病毒（RV）的免疫保護機制尚未被徹底闡明，仍缺乏可靠的血清學(xué)免疫指標預測疫苗的保護力。動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現，輪狀病毒（RV）結構蛋白VP6和非結構蛋白NSP4可能誘導免疫保護反應，這些問(wèn)題的闡明將為人們研制更好的疫苗提供科學(xué)依據。目前正在研制的新一代疫苗包括病毒樣顆粒（VLPs）亞單位疫苗、DNA疫苗可望用于人類(lèi)。前者由牛RF株VP2、猴SA11株VP4、VP6、VP7結構蛋白基因在桿狀病毒系統重組后表達，形成G1VP2/4/6/7或2/6/7VLPs,經(jīng)肌肉注射接種；后者含有鼠輪狀病毒（RV）結構蛋白VP4、VP6或VP7，經(jīng)皮下注射接種，兩種疫苗在動(dòng)物實(shí)驗中均顯示有效。

    輪狀病毒（RV）疫苗的推廣應用使預防并控制全世界兒童輪狀病毒腹瀉的目標跨出了重要一步，從長(cháng)遠來(lái)看，疫苗將主要在發(fā)展中國家使用。疫苗的最終目標是列入WHO擴大免疫規劃中去。