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    肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌。手術(shù)是非小細胞肺癌主要的治療手段。手術(shù)治療標準目前仍然是肺葉切除+ 系統性淋巴結清掃。近年來(lái)，雖然手術(shù)技術(shù)尤其是微創(chuàng )技術(shù)獲得了較大的發(fā)展，但是手術(shù)后仍然會(huì )出現復發(fā)和轉移，即使是Ⅰa 期的肺癌，手術(shù)后仍有約20% 的患者會(huì )出現復發(fā)和轉移[1].所以對于手術(shù)后的患者需要進(jìn)行輔助治療，包括化療、放療、靶向治療、免疫治療等，以期提高生存期。

    非小細胞肺癌術(shù)后輔助化療證明能夠延長(cháng)生存期，所以一些肺癌患者術(shù)后推薦應用輔助化療。但是輔助化療應用近年來(lái)遇到明顯的瓶頸：首先，輔助化療的5 年生存率僅僅延長(cháng)5%,70%——80% 的患者并不能從輔助化療中獲益（LACE 研究）[2].其次，因為輔助化療對很大一部分患者無(wú)效，所以輔助化療個(gè)體化應用的分子標志物研究很多，但是，到目前為止并沒(méi)有較好的分子標記物可以應用于臨床。2006 年新英格蘭醫學(xué)雜志發(fā)表文章認為ERCC1 的表達能對非小細胞肺癌患者術(shù)后輔助化療的獲益進(jìn)行預測，然而2013 年，同一課題組發(fā)表文章認為ERCC1 的表達并不能對非小細胞肺癌患者術(shù)后輔助化療的獲益進(jìn)行預測[3].2014 年ESMO大會(huì )上，Seymou L[4]報告應用LACE 研究的肺癌標本，檢測ERCC1 等生物標記物，發(fā)現ERCC1 等并不能用來(lái)對輔助化療的應用進(jìn)行預測。IALT 研究中，對524 例患者進(jìn)行P53 測序，發(fā)現42% 患者存在p53 突變，但是p53 不能夠預測輔助化療療效[5].2015 年的ASCO 大會(huì )上，Massuti B[6]等報告了SCAT 研究（對已切除的淋巴結陽(yáng)性的NSCLC 患者，根據BRCA-1 表達水平進(jìn)行個(gè)體化輔助化療的隨機Ⅲ期研究），發(fā)現根據BRCA1 水平進(jìn)行個(gè)體化輔助化療不改善OS （HR=0.86,95%CI 0.59——1.27）；進(jìn)一步研究發(fā)現對于BRCA1 高水平患者，多西他賽單藥非劣效于順鉑 / 多西他賽（ HR=1.24）；對于BRCA1 低水平患者，順鉑/ 吉西他濱方案優(yōu)于順鉑/ 多西他賽（ HR=0.50,P=0.016）；完成計劃治療的完整劑量可帶來(lái)生存獲益（HR=0.63,P=0.04），似乎BRCA1 的表達對于輔助化療的應用可能有一定的意義。總體上說(shuō)，盡管到目前為止，還沒(méi)有一個(gè)好的標志物能夠應用于臨床，但是輔助化療個(gè)體化應用的分子標記物目前仍然是研究熱點(diǎn)之一。

    由于輔助化療的應用有很大的局限性，學(xué)者們在尋找著(zhù)新的治療方案以彌補輔助化療的不足。近年來(lái)，隨著(zhù)靶向治療和免疫治療在晚期肺癌的治療方面獲得較大的發(fā)展。學(xué)者們考慮術(shù)后是否可以應用靶向治療和免疫治療。輔助免疫治療方面，日本學(xué)者進(jìn)行了一項Ⅲ期臨床研究，將ⅠB——Ⅳ期的手術(shù)切除患者隨機分為兩組，一組給予化療，一組給予化療+ 激活的殺傷性T 細胞和樹(shù)突狀細胞免疫治療，結果發(fā)現化療+ 免疫治療組與化療組比較：5 年生存率分別為 81.4% 和 48.3%（ HR 0.229,95%CI 0.093——0.564,P=0.0013）；5 年無(wú)復發(fā)生存率分別為56.8% 和26.2%（HR 0.423,95%CI 0.241——0.743,P=0.0027），獲益顯著(zhù)[7].目前研究認為免疫治療在肺癌未來(lái)的輔助治療中會(huì )可能會(huì )發(fā)生很大的作用。

    輔助靶向治療方面，目前已經(jīng)有一些臨床研究論證輔助靶向治療的作用[8-10].2015 年的ASCO 會(huì )議上，報告了RADIANT 研究（比較ⅠB——ⅢA 期EGFR 陽(yáng)性（IHC/FISH）NSCLC 患者行腫瘤完全切除后接受輔助厄洛替尼與安慰劑的隨機雙盲Ⅲ期研究）的最終隨訪(fǎng)結果：發(fā)現輔助厄洛替尼治療并未延長(cháng)EGFR 表達的腫瘤患者的DFS.在腫瘤出現del19 和L858R 突變的患者亞組中，發(fā)現輔助厄洛替尼治療后，DFS初始有延長(cháng)趨勢，但是未觀(guān)察到有任何明顯的長(cháng)期獲益（HR 0.94,95%CI 0.780——1.144）。OS（HR 1.12,95%CI 0.890——1.413）也無(wú)獲益。該研究進(jìn)一步檢測了EGFR 的罕見(jiàn)突變（除del19 和L858R），也沒(méi)有見(jiàn)到其與DFS 有關(guān)（HR 1.19,95%CI 0.44——3.22）[11].天津腫瘤醫院進(jìn)行了輔助靶向治療和輔助化療比較的臨床研究（ML 28280:EGFR 19 或 21 外顯子突變的ⅢA 期 NSCLC 輔助靶向厄洛替尼治療和輔助化療比較的Ⅲ期臨床研究），希望能進(jìn)一步解答輔助靶向治療的問(wèn)題。

    近年來(lái)，輔助靶向治療獲得了越來(lái)越多的關(guān)注，一些新的藥物，包括阿法替尼、AZD9291 等已經(jīng)或將要進(jìn)行臨床研究論證輔助靶向治療的作用。從目前已有的結果來(lái)看，輔助靶向治療在延長(cháng)DFS 方面具有一定意義，但是還沒(méi)能證明在OS方面有優(yōu)勢。

    總的說(shuō)來(lái)，輔助治療應該在非小細胞肺癌的治療中占有一席之地，但是選擇什么樣的患者進(jìn)行輔助治療，選擇什么樣的輔助治療，即輔助治療的個(gè)體化應用問(wèn)題，目前還沒(méi)有一個(gè)標準答案，分子標記物（化療分子標志物與靶向治療靶點(diǎn)）的研究，應該是個(gè)體化輔助治療重點(diǎn)研究方向。目前，一些臨床因素包括分期、淋巴結轉移等能夠對輔助治療的應用進(jìn)行初步預測，2015 年的ASCO 會(huì )上報告了T2N0M0 的患者，對于Ib期的病人，只要腫瘤大于3cm,輔助化療都能夠獲得5 年OS 的優(yōu)勢（67.9% vs. 54.6%,HR 0.70,95%CI 0.66——0.74）[12].天津腫瘤醫院的初步研究發(fā)現切除的淋巴結數目與預后相關(guān)，即使是Ⅰ期肺癌，切除的淋巴結數目大于10 個(gè)和小于10 個(gè)預后明顯不同，手術(shù)切除的淋巴結如果少于10 個(gè)，應該給予輔助治療[13];而且切除的淋巴結陽(yáng)性率與預后相關(guān)，切除的淋巴結陽(yáng)性率如果大于25%,只有輔助化療的患者才有5 年生存[14].我們發(fā)現術(shù)前聯(lián)合評估血小板和中性粒細胞/ 淋巴細胞比值在非小細胞肺癌治療中有意義（DFS:HR 1.834,95%CI 1.536——2.200,P<0.001;OS:HR 1.810,95%CI 1.587——2.056,P<0.001），如果血小板>300×109/L 且中性粒細胞/ 淋巴細胞比值>2.3,則患者預后差[15],應該給予輔助治療。在分子標記物方面，我們發(fā)現肺癌組織巨噬細胞中OPN（骨橋蛋白）表達陽(yáng)性的患者預后差，I 期患者中，如果OPN 表達陽(yáng)性，其6年的OS 和DFS 分別為22.64% 和16.98%,而OPN 陰性表達的患者6 年OS 和DFS 分別為50.00% 和39.62%（P=0.0051,P=0.079）。所以如果肺癌組織巨噬細胞中如有OPN 表達，即使是Ⅰ期患者，也應采取術(shù)后輔助治療，以降低患者復發(fā)及轉移概率[16,17].