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    2015年7月18日，中外專(zhuān)家齊聚紹興，共同探討晚期結直腸癌治療相關(guān)的熱點(diǎn)話(huà)題。中山大學(xué)腫瘤防止中心徐瑞華教授、復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院蔡三軍教授、中國人民**307醫院徐建明教授、北京大學(xué)國際醫院梁軍教授等國內腫瘤學(xué)專(zhuān)家及美國諾里斯綜合癌癥中心楞次（Lenz）教授、德國奧爾登堡大學(xué)克內（Kohne）教授等國外學(xué)者，圍繞轉移性結直腸癌的主要研究、療效預測因素、治療策略等方面的內容進(jìn)行了廣泛學(xué)術(shù)交流和深入探討，現報道重點(diǎn)內容如下。

    延長(cháng)轉移性結直腸癌患者總生存期（OS）的個(gè)體化治療

    轉移性結直腸癌患者長(cháng)期預后差，治療效果不一，這歸因于結直腸癌廣泛異質(zhì)性的存在。這種異質(zhì)性不但表現在腫瘤組織內部，也同時(shí)表現在原發(fā)病灶和轉移灶之間，而原發(fā)病灶和轉移灶對于干預性治療的反應不一。這些問(wèn)題都為臨床研究發(fā)展提供了新的方向。

    來(lái)自美國的Lenz教授就轉移性結直腸癌的個(gè)體化治療進(jìn)行了深入的闡述，（K）RAS突變檢測的出現開(kāi)啟了轉移性結直腸癌個(gè)體化治療的新時(shí)代，隨著(zhù)個(gè)體化治療逐漸被應用于臨床，也伴隨出現了一些需要解決的新問(wèn)題。

    新技術(shù)助力個(gè)體化治療隨著(zhù)實(shí)驗技術(shù)的發(fā)展，目前高通量分析已被廣泛應用于腫瘤的研究。轉移性結直腸癌的基因檢測也逐步從過(guò)去靜態(tài)的定性檢測發(fā)展到現在的動(dòng)態(tài)定量檢測。而隨著(zhù)新的檢測技術(shù)應運而生，新的生物標志物也不斷涌現。

    腫瘤組織標本檢測一直是基因檢測的金標準，但如何進(jìn)行反復標本活檢是臨床面臨的重要問(wèn)題，液態(tài)活檢的出現為實(shí)時(shí)進(jìn)行基因檢測提供了良好的平臺。目前采用循環(huán)腫瘤細胞或血漿循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）進(jìn)行的基因檢測已經(jīng)開(kāi)始在臨床應用，越來(lái)越多的檢測手段為臨床用藥提供了更有價(jià)值的信息，也可能幫助臨床醫師監測逃逸突變并確定西妥昔單抗再次給藥治療可能有效的患者。

    生物信息學(xué)差異助力個(gè)體化治療通過(guò)基因分型及多基因檢測也明確了不同部位結直腸腫瘤的生物信息學(xué)的差異，為臨床個(gè)體化用藥提供了依據。既往對于應用抗表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）單克隆抗體一直以（K）RAS作為檢測的唯一靶點(diǎn)，而新近研究表明，PIK3CA、EGFR降解通路中的單核多態(tài)性、MicroRNA等均可能作為靶向藥物用藥的參考依據。

    靶向藥物個(gè)體化應用策略探討結直腸癌患者初始治療策略的制定非常重要，應反應治療目標并考慮潛在副反應，對于較大腫瘤負荷、有癥狀且潛在可切的患者應優(yōu)先考慮應用抗EGFR單克隆抗體如西妥昔單抗。

    近期發(fā)布的一項研究納入接受5-氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸鈣（LV）+伊立替康（FOLFIRI）+西妥昔單抗方案進(jìn)展的患者，隨機分為5-FU+LV+奧沙利鉑（FOL**）+西妥昔單抗及FOL**組，結果提示FOL**聯(lián)合西妥昔單抗治療組的KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA野生型腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）有顯著(zhù)改善，OS也有改善趨勢，提示使用西妥昔單抗繼續抑制EGFR并改變化療方案是一種潛在的治療策略。

    靶向藥物聯(lián)合治療策略或是未來(lái)發(fā)展方向難治性結直腸癌以多條通路為靶點(diǎn)，如BRAF及PIK3CA等也存在于部分轉移性結直腸癌患者中，而針對BRAF及PIK3CA的藥物在多種腫瘤中正在進(jìn)行或已經(jīng)開(kāi)始在臨床中廣泛應用。一項針對BRAF突變的轉移性結直腸癌患者采用達拉菲尼聯(lián)合MEK抑制劑的小樣本研究顯示，此方案較傳統藥物具有更好的治療療效。一項聯(lián)合應用EGFR抑制劑、BRAF抑制劑及MEK抑制劑的研究也提示，患者應用此方案緩解時(shí)間更長(cháng)。以上證據均提示，聯(lián)合靶向治療可能是較靶向治療聯(lián)合化療更明智的個(gè)體化策略選擇。

    轉移性結直腸癌的優(yōu)化治療策略

    Kohne教授等就轉移性結直腸癌的優(yōu)化治療策略進(jìn)行了精彩的論述。Kohne教授首先指出，轉移性結直腸癌是一種異質(zhì)性很強的疾病，他強調需要根據患者的腫瘤生物學(xué)行為、KRAS及其他基因型狀態(tài)等進(jìn)行綜合考慮，優(yōu)化轉移性結直腸癌的治療策略，提高患者的生存期。

    轉化治療使患者OS獲益更多對于初始不可切除的結直腸癌肝轉移病例，研究顯示轉化治療可使10%——30%患者轉化為可切除，獲得手術(shù)切除，實(shí)現治愈。CRYSTAL、OPUS、CELIM研究等證實(shí)，對于（K）RAS野生型患者，化療聯(lián)合西妥昔單抗較其他治療方案能使更多患者的腫瘤快速縮小，顯著(zhù)提高有效率，顯著(zhù)增加R0切除率，使患者OS獲益更多。2013年《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南》推薦，在結直腸癌肝轉移的轉化治療中，對（K）RAS野生型患者應首先考慮化療聯(lián)合西妥昔單抗。

    西妥昔單抗精準治療延長(cháng)患者生存時(shí)間在轉移性結直腸癌患者中，KRAS基因是第一個(gè)被證實(shí)可預測抗EGFR單克隆抗體療效的生物標志物，而RAS基因被認為有助于更精準的個(gè)體化治療。在新的靶向藥物在臨床廣泛應用之前，基于現有的臨床藥物的基礎上應該合理優(yōu)化治療模式，使患者能從治療中最大化獲益。

    CRYSTAL、PRIME、OPUS等研究已表明，KRAS野生型晚期結直腸癌患者能從化療聯(lián)合抗EGFR單克隆抗體如西妥昔單抗治療中明確獲益，RAS野生型患者能從西妥昔單抗治療中獲益更多。

    CRYSTAL研究顯示，與FOLFIRI相比，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案患者的OS獲益增加分別為，KRAS野生型患者3.5個(gè)月（P=0.0093），RAS野生型患者的8.2個(gè)月（P=0.0024）。FIRE-3研究發(fā)現，與FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗相比，FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗患者的OS獲益增加分別為KRAS野生型患者3.7個(gè)月（P=0.017）及RAS野生型患者的7.5個(gè)月（P=0.011）。薈萃分析也證實(shí)，與抗血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）單克隆抗體相比，RAS野生型mCRC患者接受抗EGFR單克隆抗體聯(lián)合化療獲益更多。

    由此可見(jiàn)，對患者基因型進(jìn)行進(jìn)一步細分后優(yōu)化治療策略可給患者帶來(lái)OS更顯著(zhù)的延長(cháng)，在轉移性結直腸癌患者中依據RAS基因狀況可以最大可能的從臨床中篩選出接受西妥昔單抗治療臨床獲益的患者，進(jìn)而延長(cháng)此部分患者的生存時(shí)間。

    熱點(diǎn)討論1：腫瘤近期治療療效與晚期生存關(guān)系探討

    近期治療療效與晚期生存關(guān)系  既往的腫瘤治療療效評價(jià)是按照化療藥物的實(shí)體瘤療效評價(jià)標準（RECIST）來(lái)評定，主要參考腫瘤大小及轉移淋巴結作為標準，而分子靶向藥物通過(guò)可逆或不可逆的阻斷腫瘤細胞增殖、血管生成等重要的細胞信號傳導通路而發(fā)揮抗腫瘤作用，故這一療效評價(jià)標準可能并非完全適用于分子靶向藥物。

    從理論而言接受一種治療后腫瘤退縮越明顯，說(shuō)明腫瘤對藥物越敏感，患者越有可能從治療中獲益。目前臨床中采用客觀(guān)緩解率（ORR）作為評價(jià)臨床療效的重要指標，但該指標能否轉化為長(cháng)期生存還存在很多爭議。

    在轉移性結直腸癌治療領(lǐng)域，近幾年還提出了早期腫瘤縮小（ETS）和腫瘤緩解深度（DpR）等腫瘤評價(jià)指標的概念，這些概念都是對RECIST標準的有效補充。但采用DpR、ETS等近期療效評價(jià)指標是否可轉化為評估長(cháng)期生存的問(wèn)題目前還存在一些爭議。

    來(lái)自上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院的張俊教授就腫瘤近期療效評價(jià)是否能夠預測遠期生存這一臨床問(wèn)題進(jìn)行了深入的分析，與會(huì )專(zhuān)家也展開(kāi)了熱烈討論。

    AVF2107g研究顯示，伊立替康+LV+5-FU（IFL）組和IFL聯(lián)合貝伐珠單抗組患者ORR分別為34.8%和44.8%，OS具有顯著(zhù)差異（15.6個(gè)月和20.3個(gè)月，P<0.001）。但在OPUS研究中，KRAS野生型亞組患者中，接受西妥昔單抗+化療患者及單純化療患者的ORR分別為58%和34%（P=0.027），而OS分別為22.8個(gè)月和18.5個(gè)月（P=0.39）。從這些研究結果初步看出，ORR并不一定和OS的表現完全一致。

    DpR和ETS與OS更具一致性，西妥昔單抗使更多患者達到早期腫瘤縮小和腫瘤深度緩解  FIRE-3研究中發(fā)現，接受靶向藥物+FOLFIRI方案治療RAS野生型患者的PFS在西妥昔單抗組和貝伐珠單抗組中未見(jiàn)差異，但西妥昔單抗組患者的OS卻顯著(zhù)延長(cháng)（33.1個(gè)月對25.0個(gè)月，P=0.0056）。這項研究也進(jìn)一步促使臨床研究者開(kāi)始探討除ORR及PFS之外的因素能否用于患者OS的預測。DpR和ETS作為結直腸癌抗EGFR治療的候選指標已經(jīng)引起關(guān)注。

    應用DpR指標來(lái)重新審視CRYSTAL研究（西妥昔單抗+FOLFIRI方案對比FOLFIRI方案），兩組的中位DpR為50.9%對33.3%（P<0.0001），與OS23.5個(gè)月對20.0個(gè)月（P=0.0093）結果一致。FIRE-3研究中西妥昔單抗+FOLFIRI對比貝伐珠單抗+FOLFIRI的DpR分別為44.7%和31.1%（P<0.05），與PFS不同，DpR與OS獲得了一致性的結論。

    ETS定義為與基線(xiàn)相比，8周時(shí)腫瘤長(cháng)徑總和至少減少20%，8周與20%這兩個(gè)數據是基于大樣本回顧性分析獲得的能夠早期、敏感并具有統計學(xué)差異的候選指標。在CRYSTAL研究中可發(fā)現，兩組患者ETS分別為62%和49%，并可轉化為PFS及OS延長(cháng)的獲益，并在所有治療有效的患者中，應用西妥昔單抗組患者更早出現癥狀緩解。在FIRE-3研究中RAS野生型患者中ETS分別為68.2%和49.1%，這個(gè)差異也與8.1月的OS延長(cháng)獲益一致，提示與貝伐珠單抗相比，西妥昔單抗使更多患者達到早期腫瘤縮小和更深的腫瘤退縮。此外，較OS的替代指標PFS而言，ETS在結直腸癌抗EGFR治療中能夠更早、更準確地替代OS。

    對于腫瘤生物學(xué)行為的認識不斷加深，不同作用機制藥物的問(wèn)世，現有的各種評價(jià)標準無(wú)疑無(wú)法作為評價(jià)的唯一準則，未來(lái)，針對不同藥物的個(gè)體化的療效評價(jià)標準會(huì )成為臨床研究和治療評價(jià)的趨勢。

    熱點(diǎn)討論2：西妥昔單抗與貝伐珠單抗在（K）RAS野生型患者中的療效比較

    優(yōu)化整體布局，全程管理患者  目前抗VEGF靶向藥物貝伐珠單抗及抗EGFR靶向藥物西妥昔單抗都被廣泛用于轉移性結直腸癌臨床治療中。臨床實(shí)踐中面臨的重要問(wèn)題之一是對于（K）RAS野生型的晚期結直腸癌患者是使用貝伐珠單抗還是西妥昔單抗。

    北京大學(xué)腫瘤醫院的李健教授認為，回顧兩種單克隆抗體的隨機對照試驗，可以發(fā)現貝伐珠單抗在PFS評估中一致性較好，但在ORR及OS評估中一致性不佳，西妥昔單抗則在全部指標評估中顯示了較好的一致性。由于兩種藥物機制不同，單純評估其優(yōu)劣缺少合理性，應在臨床策略制定時(shí)優(yōu)化整體布局，實(shí)現全程管理。

    西妥昔單抗一線(xiàn)治療讓患者獲益  更多隨著(zhù)治療線(xiàn)數的增加，能接受治療的結直腸癌患者比例逐漸減少，故可知從一線(xiàn)治療中獲益的患者人數最多。

    2013年美國腫瘤學(xué)年會(huì )（ASCO）上，針對該問(wèn)題的第一項頭對頭研究、來(lái)自德國的大型Ⅲ期臨床研究FIRE-3結果發(fā)布，采用FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗對比FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗一線(xiàn)治療KRAS野生型轉移性結直腸癌，西妥昔單抗組患者OS較貝伐珠單抗組顯著(zhù)延長(cháng)，提示對于此部分患者，先用西妥昔單抗策略或優(yōu)于先用貝伐珠單抗策略。

    在2013年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )上，FIRE-3研究更新了關(guān)于RAS基因的數據，發(fā)現對于所有RAS均為野生型患者，西妥昔單抗組的生存則顯著(zhù)延長(cháng)[33.1個(gè)月對25.6個(gè)月，風(fēng)險比（HR）=0.7，P=0.011]。本研究表明，通過(guò)對RAS基因狀態(tài)的篩選，能夠使西妥昔單抗治療的優(yōu)勢人群越來(lái)越明確。

    從藥物機制學(xué)而言，西妥昔單抗的抗腫瘤效應至少部分是通過(guò)抑制血管生成來(lái)實(shí)現的，盡管貝伐珠單抗的耐藥機制尚未闡明，但VEGF表達的增加可能導致抗EGFR治療的繼發(fā)耐藥。貝伐珠單抗相關(guān)的血管生成抑制可能干擾西妥昔單抗發(fā)揮作用。也有小樣本的研究證實(shí)了一線(xiàn)選擇貝伐珠單抗將會(huì )影響后續西妥昔單抗治療的療效，因此晚期結直腸癌治療過(guò)程中將西妥昔單抗作為一線(xiàn)治療，貝伐珠單抗作為后續治療可能是更佳的治療選擇。

    通過(guò)不斷優(yōu)化轉移性結直腸癌的全程治療模式，使患者有機會(huì )接受兩種靶向藥物的治療，并最大化從治療中獲益可能是今后一段時(shí)間研究的重要方向。

    熱點(diǎn)討論3：僅有肝轉移的晚期結直腸癌治療策略

    讓更多晚期結直腸癌肝轉移患者獲得手術(shù)機會(huì )  肝臟是結直腸癌最常見(jiàn)的轉移部位，在診斷原發(fā)癌同時(shí)或6個(gè)月內，約25%——30%的患者發(fā)生肝轉移，50%——75%的患者在晚期均發(fā)生肝轉移，約38%轉移性結直腸癌患者死亡時(shí)僅有肝轉移，肝轉移是轉移性結直腸癌患者最主要死因。

    綜上所示，對伴肝轉移的晚期結直腸癌患者的治療策略進(jìn)行仔細探討非常必要。

    手術(shù)治療是結直腸癌肝轉移唯一潛在治愈的手段，僅有肝轉移的患者是晚期結直腸癌的一個(gè)特殊亞群，大約占晚期結直腸癌肝轉移患者的38%左右。對于僅有肝轉移的患者，預后相對較好，具有潛在的可切除可能。中山大學(xué)腫瘤醫院陳功教授就僅有肝轉移的晚期結直腸癌患者的治療進(jìn)行了全面的探討。

    2012年ESMO將晚期結直腸癌肝轉移患者分為四組。

    對于潛在可切除（第1組）和癥狀明顯（第2組）患者，縮小腫瘤為其首選目標。多藥聯(lián)合治療是目前指南推薦用藥。特別在第1組患者中有可能通過(guò)術(shù)前化療達到可完全切除的目標，因此，臨床治療選擇尤其重要，轉化性化療的概念應運而生。

    應用轉化性治療的患者為初始不可完全切除，需要通過(guò)聯(lián)合治療達到可切除的程度，注重的是藥物的高反應率（能快速縮小腫瘤、有效率高、能提高R0切除率）。

    西妥昔單抗顯著(zhù)提高患者肝轉移切除率  CRYSTAL及OPUS研究均提示，西妥昔單抗聯(lián)合化療可顯著(zhù)提高患者肝轉移切除率。FIRE-3進(jìn)一步提示，在RAS野生型及KRAS野生型的患者中，化療聯(lián)合西妥昔單抗較化療聯(lián)合貝伐珠單抗達到ETS的患者比例更高（分別為68.2%對49.1%，P=0.0005;62.3%對47.9%，P=0.0015）。FIRE-3及CALGB80405研究還提示，應用西妥昔單抗+化療的患者ORR比例較貝伐珠單抗+化療者顯著(zhù)提高，這也為僅有肝轉移的晚期結直腸癌患者的R0手術(shù)治療提供了良好的前提。

    POCHER研究顯示，化療聯(lián)合西妥昔單抗治療可使60%的患者達到R0切除，而貝伐珠單抗聯(lián)合化療的幾項研究均顯示，R0切除的比例不超過(guò)40%。

    基于此，對于（K）RAS野生型僅肝轉移的患者，化療聯(lián)合西妥昔單抗能夠更大限度地縮小肝轉移病灶，并使更多患者有機會(huì )接受根治性切除，是新輔助化療的優(yōu)選方案。

    當前，轉移性結直腸癌的治療模式也不斷在優(yōu)化的過(guò)程中。隨著(zhù)新的檢測技術(shù)的不斷提高，針對轉移性結直腸癌的個(gè)體化檢測靶點(diǎn)不斷涌現及新的治療藥物的產(chǎn)生也使轉移性結直腸癌個(gè)體化治療不斷深入，精準治療的目標也離我們越來(lái)越近。現有循證證據提示，西妥昔單抗聯(lián)合化療使更多結直腸癌患者達到早期腫瘤縮小和腫瘤深度退縮，顯著(zhù)提高肝轉移患者R0切除率，最終為（K）RAS野生型患者帶來(lái)更多的OS獲益，給臨床醫生提供了有力的精準治療***。