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    日前，中華醫學(xué)會(huì )病理學(xué)分會(huì )第二十次學(xué)術(shù)會(huì )議暨第四屆中國病理年會(huì )在重慶召開(kāi)。與會(huì )期間，北京大學(xué)人民醫院趙昀教授、中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院郭會(huì )芹教授、廣東省人民醫院梅平教授等專(zhuān)家對最新的CINtec PLUS（p16/Ki-67細胞學(xué)雙染檢測）以及p16組織學(xué)檢測在宮頸癌篩查中的應用進(jìn)行了交流探討，以有效指導臨床實(shí)踐。

    p16/Ki-67同時(shí)表達提示細胞周期調控失調

    持續性的人**瘤病毒（HPV）感染是導致宮頸癌的主要原因。通常，若HPV感染不清除，則會(huì )變成永久性，將產(chǎn)生病毒致癌蛋白E6和E7,可分別與腫瘤抑制蛋白p53和視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白pRb結合，使這兩種抑癌基因失活。

    p53是重要的腫瘤抑制蛋白，可參與細胞第一個(gè)間期（G1）的抑制，促進(jìn)細胞凋亡和DNA修復。HPV E6蛋白與野生型p53具有高度的親和性，二者結合可使p53快速降解，由此可阻礙細胞對DNA損傷的反應，導致遺傳性狀改變的累積，進(jìn)而產(chǎn)生基因型惡變。

    HPV E7蛋白可干擾細胞周期，使細胞持續分化和發(fā)生癌前病變，導致細胞調控失控，發(fā)生永生化，若未經(jīng)治療，則進(jìn)展為癌癥。E7蛋白可優(yōu)先與pRb結合，削弱pRb功能，擾亂轉錄因子E2F結合的能力，開(kāi)始致癌轉化過(guò)程，導致上皮細胞的生長(cháng)失調控，引起包括Ki-67、p16蛋白在內的原本正常的細胞增殖蛋白出現異常表達。

    p16基因是細胞周期素依賴(lài)性激酶（CDK）抑制劑的典型代表，與多種腫瘤有關(guān)，稱(chēng)為多腫瘤抑制基因，其基因產(chǎn)物對CDK4的活性有抑制作用，因而也稱(chēng)為p16INK4. p16過(guò)度表達提示正常細胞處于細胞周期的阻滯期，短時(shí)間的HPV感染不會(huì )影響細胞周期的調控，而持續性HPV感染的細胞的異常增生，導致p16過(guò)表達，因此p16過(guò)表達可作為宮頸病變的標志物。而Ki-67是一種標志著(zhù)細胞周期進(jìn)展及增殖期細胞的核抗原基因，其表達僅限于細胞增殖周期的G1、S、G2期和M期，且在G0期表達缺失。Ki-67過(guò)度表達提示細胞處于細胞周期的增殖期。通常生理機能正常的細胞，p16和Ki-67的表達會(huì )相互拮抗，不會(huì )同時(shí)出現。如果，p16和Ki-67同時(shí)過(guò)度表達，則提示pRb蛋白失活，細胞周期調控失調。因此，在同一細胞中同時(shí)檢測p16和Ki-67可作為細胞周期失調的標志物，其與高危型HPV病毒誘導的致癌性轉化相關(guān)，能夠幫助檢出真正的病變細胞，且不依賴(lài)于形態(tài)學(xué)檢查結果。當p16/Ki-67檢測陽(yáng)性時(shí)，可強烈提示高級別病變，為區分潛在高級別病變婦女提供了客觀(guān)的檢測指標。

    2012年7月，美國病理學(xué)家協(xié)會(huì )（CAP）和美國**鏡和宮頸病理學(xué)會(huì )（ASCCP）指南指出，p16可作為反應HPV E6/E7影響細胞增殖的標志物，有足夠證據表明能夠用于低級別**-生殖道鱗狀上皮病變相關(guān)推薦，建議使用特定克隆號（E6H4）的 p16INK4a抗體作為檢測 HPV 感染是否影響到細胞周期調控的生物標志物。該克隆號是全球唯一獲得IVD認證的p16INK4a抗體。

    CINtec PLUS（p16/Ki-67細胞學(xué)雙染檢測）改善宮頸癌篩查分流管理

    目前，我國宮頸癌篩查面臨著(zhù)細胞學(xué)檢測敏感度較低（50-70%）、觀(guān)察者間重復性差、質(zhì)量控制不足、技術(shù)人員缺乏等問(wèn)題，生物標志物p16/Ki-67的應用可以有效改善細胞學(xué)分流檢測。 高靈敏度和特異性的CINtec PLUS檢測可應用于：對無(wú)明確意義的非典型鱗狀上皮細胞（ASC-US）的分流（特別是針對年輕女性）；低度鱗狀上皮內病變（LSIL）分流；細胞學(xué)與HPV聯(lián)合篩查時(shí)，對細胞學(xué)陰性但高危型HPV陽(yáng)性者進(jìn)行分流；以及HPV作為初篩時(shí)，對高危型HPV陽(yáng)性者進(jìn)行分流檢測。CINtec PLUS技術(shù)可有效降低高級別宮頸病變的漏診率，為臨床和患者診療提供充分的時(shí)間與依據，改善前期宮頸疾病檢測和早期干預。同時(shí)，也可以減少和避免不必要的**鏡檢查。

    廣東省人民醫院梅平教授在會(huì )上分享了CINtec PLUS的臨床研究數據。一項多國家、多中心的前瞻性研究PALMS（Primary ASCUS LSIL Marker Study）對超過(guò)27,000名、平均年齡39.9歲的婦女進(jìn)行篩查。試驗期間對所有婦女進(jìn)行傳統的細胞學(xué)（巴氏涂片）、p16/Ki-67雙染（CINtec PLUS）及HC2 HPV檢測，并以活檢確認CIN2+為檢測終點(diǎn)。研究證實(shí)， 相比傳統細胞學(xué)，CINtec PLUS檢測在不影響特異性的前提下，對CIN2+的敏感性提高18%（86.7% vs 68.5%）。對于HPV陽(yáng)性婦女的分流，相比傳統細胞學(xué)，CINtec PLUS雙染檢測對CIN3的敏感性提高17%（88% vs71%）。在575例細胞學(xué)檢測為ASC-US的患者中，18例患者經(jīng)活檢證實(shí)為CIN2以上， CINtec PLUS雙染的靈敏度為94%,特異性為78%,且高于HC2 HPV檢測。同時(shí)，526例LSIL患者中，有63例經(jīng)活檢證實(shí)為CIN2以上，此時(shí)CINtec PLUS檢測特異性為54%,遠高于HC2 HPV檢測。

    此外，EEMAPS（European Equivocal or Mildly Abnormal Papanicolaou Cytology）回顧性研究對5個(gè)歐洲細胞學(xué)實(shí)驗室總計776例ASC-US/LSIL液基細胞學(xué)（ThinPrep）剩余標本，進(jìn)行了細胞學(xué)采樣后6個(gè)月內活檢、p16/Ki-67雙染（CINtec Plus）及HC2 HPV檢測。其中，在361例ASC-US患者中，有77例證實(shí)為CIN2以上；在425例LSIL患者中，有72例證實(shí)為CIN3以上，CINtec PLUS檢測針對CIN3+以上檢測的靈敏度達到96%,而特異性為68%,高出HC2 HPV檢測49%,說(shuō)明雙染檢測可作為更合理的LSIL分流手段。

    當采用細胞學(xué)與HPV聯(lián)合篩查時(shí)，CINtec PLUS雙染檢測可應用于對細胞學(xué)陰性但高危型HPV陽(yáng)性者進(jìn)行分流檢測。一項入組425例30歲以上、細胞學(xué)陰性、高危HPV檢測陽(yáng)性婦女的試驗結果顯示，CINtec PLUS雙染檢測針對CIN2+的靈敏度達到91.9%,而特異性為82.1%,針對CIN3+的靈敏度達到96.4%,而特異性為76.9%.

    會(huì )上醫科院腫瘤醫院的郭會(huì )芹教授還分享了CINtec PLUS的閱片體驗，雙染閱片可以有效的減輕閱片醫生的負擔。另外，對于形態(tài)學(xué)診斷有疑難的病例，如一些擁擠的細胞團到底是HSIL 還是反應性改變，雙染檢測可以起到輔助診斷的作用。羅氏診斷CINtec PLUS Cytology檢測可實(shí)現對p16與Ki-67的聯(lián)合檢測，具有優(yōu)秀的特異性和靈敏度，p16信號（棕色）與 Ki-67信號（紅色）在同一個(gè)細胞內，以同時(shí)出現胞漿的棕染和胞核的紅染可判斷為陽(yáng)性結果。該檢測預計將于2015年年底在中國上市。

    p16組織學(xué)檢測：提高病理診斷的準確性，指導宮頸癌臨床診療

    北大人民醫院的趙昀教授，從臨床醫生的角度，探討了p16在臨床中的使用意義。趙教授在會(huì )上特別強調了宮頸病變的過(guò)度治療，給患者帶來(lái)的損傷，因此臨床需要準確的病理診斷結果以指導患者的治療。

    通常，宮頸鱗狀上皮癌前病變即宮頸上皮內瘤樣病變（CIN）按病變程度分為CIN1、CIN2和CIN3,臨床根據不同的病變程度治療策略也不盡同。對CIN進(jìn)行更準確的分級，對于臨床治療決策至關(guān)重要。雖然H&E（Hematoxylin-eosin staining,蘇木精-伊紅染色法）染色組織形態(tài)學(xué)的判讀是目前對CIN進(jìn)行分級的標準，但它容易受到病理醫生主觀(guān)判斷的影響，尤其是CIN2的可重復性最差。隨著(zhù)基礎和臨床研究的不斷深入，HPV和宮頸癌之間的關(guān)系日益明確，逐漸認識到，HPV以游離狀態(tài)存在于宮頸細胞中，通常引起宮頸低級別病變（LSIL），其進(jìn)一步進(jìn)展為宮頸癌的風(fēng)險極低，不是真正的癌前病變；以整合形式存在于宿主細胞時(shí)，則引起宮頸高級別病變（HSIL），這才是真正的癌前病變，進(jìn)展為宮頸癌的風(fēng)險高。基于此，美國病理學(xué)會(huì )（CAP）和美國**鏡和病理協(xié)會(huì )（ASCCP）聯(lián)合發(fā)表共識（LAST項目），建議將宮頸鱗狀上皮內病變采用兩級命名法，分為低級別和高級別病變。前者包括三級命名法的CIN1,后者包括CIN2、CIN3.2014年出版的第四版女性生殖器官腫瘤WHO分類(lèi)也推薦采用該命名法。但在實(shí)際工作中，CIN2的H&E診斷結果一致性較低，即便是在病理醫生嚴格受訓的美國，醫生對同一病例的診斷也存在較大分歧。實(shí)際上，CIN2中部分是真正的高級別病變，還有相當一部分是低級別病變。當形態(tài)學(xué)鑒別高級別或低級別病變存在爭議時(shí)，推薦采用生物標志物輔助鑒別診斷。

    LAST項目證實(shí)，p16INK4a的應用對提高診斷一致性具有高質(zhì)量證據，推薦在以下四種情況使用p16INK4a染色：HSIL和類(lèi)似非腫瘤性病變需要鑒別診斷時(shí)，如不成熟鱗化、萎縮、修復性上皮增生及人工操作所致假象；有疑問(wèn)的CIN2;不同閱片人診斷意見(jiàn)不同；HPV檢測、細胞學(xué)、**鏡提示有高級別病變可能，但組織學(xué)診斷為陰性。基于LAST項目數據，2014年WHO也推薦對于有疑問(wèn)的診斷，可以采用p16INK4a免疫組化染色，提高宮頸病變組織學(xué)診斷的準確性和病理醫師之間診斷的一致性。

    基于病理學(xué)診斷的更新，宮頸病變臨床管理隨之調整。CAP和ASCCP推薦LSIL管理同CIN1的管理；HSIL,對于大多數女性而言，管理同CIN2/3.對于CIN2/p16INK4a陰性的病例按照低級別病變（LSIL）管理，隨診觀(guān)察；對于CIN2/p16INK4a陽(yáng)性的病例按高級別病變（HSIL）管理，推薦治療。根據SEER研究統計，25歲以下女性宮頸癌發(fā)病率僅為1.5/100,000.因此，對于年輕女性的HSIL（CIN2）或HSIL但未明確CIN2或3的病例，可以每6個(gè)月進(jìn)行一次細胞學(xué)和**鏡檢查，若病變持續24個(gè)月、**鏡檢查不滿(mǎn)意、病變面積增大或**鏡檢查較之前加重，則給予治療。

    通過(guò)生物標志物p16INK4a能夠從更微觀(guān)的層面理解宮頸癌前病變的病理機制，提高LSIL/HSIL判讀的準確性，確保臨床對患者進(jìn)行更合理的分流管理。羅氏診斷CINtec組織學(xué)p16檢測（包含抗p16INK4a抗體（E6H4））已于2014年5月在中國上市。