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    華法林是心血管系統疾病需要抗凝時(shí)經(jīng)常使用、也是最重要抗凝藥物之一，如何用好華法林直接影響治療效果及患者的預后。在臨床經(jīng)常遇到服用華法林的患者在合并使用其他藥物后導致INR升高或皮下瘀斑、牙齦出血等，雖然不是腦出血、腹腔出血等嚴重問(wèn)題，但須注意許多藥物均會(huì )增強或減弱華法林的作用，導致抗凝不足致血栓形成或抗凝過(guò)量致出血傾向，因此用華法林的患者如合用其他藥物時(shí)還需勤查INR.

    抗凝治療是減少房顫卒中并發(fā)癥最重要的措施。在新型抗凝藥物問(wèn)世前，華法林是長(cháng)期抗凝治療唯一的選擇。但是，由于華法林的作用機制和藥理學(xué)特點(diǎn)決定了華法林 劑量存在較大的個(gè)體差異、需要常規監測國際標準化比值（INR）、容易出現藥物和食物的相互作用等，上述眾多原因導致服用華法林的患者經(jīng)常需要調整劑量。 非瓣膜病房顫患者大多是老年人，為了確保療效和安全性，房顫患者華法林劑量的選擇和調整應該更加謹慎。
 

    心房顫動(dòng)（房顫）患者死亡最主要的原因是缺血性腦卒中，心源性血栓所致的腦卒中30天死亡率為24%,存活者致殘率高。抗凝治療是房顫治療策略中重要的一環(huán)，在新型抗凝藥物問(wèn)世前，華法林是長(cháng)期抗凝治療唯一的選擇。然而醫療實(shí)踐中華法林的作用機制和藥理學(xué)特點(diǎn)決定了華法林劑量存在較大的個(gè)體差異、需要常規監測國際標準化比值（INR）、容易出現藥物和食物的相互作用等，上述眾多原因導致服用華法林的患者經(jīng)常需要調整劑量。非瓣膜病房顫患者大多是老年人，為了確保療效和安全性，房顫患者華法林劑量的選擇和調整應該更加謹慎。

    1 華法林的作用機制特點(diǎn)

    華 法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高，口服90 min后血藥濃度達峰值，半衰期為36——42 h,在肝臟代謝。華法林是一種雙香豆素衍生物，通過(guò)抑制維生素K及其2,3-環(huán)氧化物（維生素K環(huán)氧化物）的相互轉化而發(fā)揮抗凝作用，上述過(guò)程參與凝血因 子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化。但是，華法林只能等到體內的已活化凝血因子大部分代謝后才能顯現其抗凝作用，因此，給藥后華法林出現抗凝作用較慢，此時(shí)測定的 INR不能反應華法林在穩態(tài)時(shí)的抗凝作用。

    2 哪些因素影響華法林的劑量？

    華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素的影響。

    2.1 遺傳因素    達到同一INR水平，白種人和中國人需要的華法林劑量明顯不同。國內外均有大量研究發(fā)現，編碼細胞色素P4502C9和維生素K還原酶復合體亞單位 1（VKORC1）某些位點(diǎn)的多態(tài)性與華法林劑量相關(guān)。此外，先天性華法林抵抗的患者需要高出平均5——20倍的劑量才能達到抗凝療效，可能與華法林對肝臟 受體的親和力改變有關(guān)。

    2.2 環(huán)境因素    藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變華法林的藥效，因此，服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時(shí)應加強監測INR.與華法林相互作用的藥物種類(lèi) 非常多，通常藥物說(shuō)明書(shū)中都會(huì )提到，服用前需注意核查。飲食中攝入的維生素K（主要是綠葉蔬菜）是長(cháng)期服用華法林患者的主要影響因素之一，應建議患者保持 較為穩定的維生素K攝入，發(fā)生明顯變化時(shí)應該加強監測。避免與非甾體抗炎類(lèi)藥物同時(shí)服用，與抗血小板藥物同時(shí)服用時(shí)出血風(fēng)險明顯增加。

    影響華法林作用的疾病包括：長(cháng)期腹瀉或嘔吐、乏氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能亢進(jìn)等。最重要的是肝功能異常，慢性腎功能不全時(shí)華法林的劑量需求也會(huì )降低。

    由于華法林的作用機制和藥理學(xué)特點(diǎn)決定了華法林劑量存在較大的個(gè)體差異、需要常規監測國際標準化比值（INR）、容易出現藥物和食物的相互作用等，上述眾多原因導致服用華法林的患者經(jīng)常需要調整劑量。

    3 INR監測與劑量調整

    3.1 初始給藥    隨華法林劑量不同大約口服2——7天后出現抗凝作用。中國人房顫的抗栓研究中華法林的維持劑量大約在3mg.抗凝不緊急時(shí)（如慢性房顫）可以門(mén)診用藥，為 保證安全性，不建議采用歐美指南建議的負荷劑量給藥方法。建議中國人的初始劑量為1——3 mg,通常在2——4周達到目標范圍。某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險患者，初始劑量可適當降低。

    如果需要快速抗凝治療，需要普通肝素或低分子肝素與華法林聯(lián)合應用5天以上，當INR達到目標范圍并持續2天以上時(shí)，停用普通肝素或低分子量肝素。某些情況下需要這種“橋接”治療，如房顫復律和導管消融圍術(shù)期。

    3.2 劑量調整    治療過(guò)程中劑量調整應謹慎，頻繁調整劑量會(huì )使INR波動(dòng)。當連續測得的INR位于目標范圍之外時(shí)再開(kāi)始調整劑量，僅一次升高或降低可以不急著(zhù)改變劑量。 由于國內華法林的劑量一般在2.5——5 mg,而華法林半衰期較長(cháng)，劑量調整幅度較小時(shí)，可以采用計算每周劑量，比調整每日劑量更為精確。INR如超過(guò)目標范圍，可升高或降低原劑量的 5%——20%,調整劑量后注意加強監測。如INR一直穩定，偶爾波動(dòng)且幅度不超過(guò)INR目標范圍上下0.5,可不必調整劑量，1——2周重復測定INR.

    4 個(gè)體化選擇華法林劑量：基因檢測

    國 內已經(jīng)將測定華法林劑量有關(guān)的基因突變商品化，主要是P4502C9和VKORC1.美國食品和藥品監督管理局建議通過(guò)基因多態(tài)性檢測來(lái)幫助進(jìn)行初始劑量 的選擇。然而，基因多態(tài)性只能解釋30%——60%的華法林個(gè)體差異。因此，還需綜合考慮患者的體表面積、肝腎功能和合并用藥等因素來(lái)選擇合適的劑量。目 前，國外指南還未推薦對所有服用華法林的患者進(jìn)行常規基因檢測來(lái)決定劑量。

    來(lái)源：《中國心血管醫師》2013年第3卷第3期   北京大學(xué)人民醫院心臟中心  孫藝紅