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    目前，針對慢性乙肝病毒的兩大類(lèi)抗病毒藥物的總體療效均不盡人意。各種NA在中國的研究表明，在ETV、拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性的CHB患者中，其1年后HBeAg血清轉換率僅為15%、18%（源于不同的研究，非頭對頭），干擾素類(lèi)藥物中PEG-IFNα-2a是目前公認的HBeAg轉換率比較高的藥物（1年，32%）且療效持久（停藥后1年，持續應答率86%）。
 

    可以看出，無(wú)論是應用何種藥物，單獨抗病毒治療均不能對所有的患者發(fā)揮很好的療效。

    臨床上，對于接受干擾素（48周標準療程）或NA（3年以上）抗病毒治療后未能獲得滿(mǎn)意的治療終點(diǎn)（即HBeAg血清轉換）的患者，被視為難治性乙型肝炎。越來(lái)越多的研究發(fā)現，對于難治患者或應答不佳者，可以采取延長(cháng)療程的方法提高療效。國內巫善明教授、謝堯教授進(jìn)行的研究均發(fā)現，延長(cháng)聚乙二醇干擾素的療程（≥96周）可明顯提高患者血清學(xué)應答率；對于接受NA治療的CHB患者，如果未發(fā)生耐藥，其血清學(xué)應答率亦將隨著(zhù)用藥時(shí)間的延長(cháng)而增高，因此通過(guò)延長(cháng)療程可使部分患者達到滿(mǎn)意或理想的治療終點(diǎn)和目標。

    開(kāi)展序貫或聯(lián)合治療

    鑒于PEG-IFNα-2a與NA的作用機制及優(yōu)勢側重各不相同，二者的適時(shí)聯(lián)合/序貫使用可提高乙型肝炎的抗病毒療效。

    在武漢同濟醫科大學(xué)寧琴教授牽頭的一項多中心、隨機對照、開(kāi)放性臨床研究（OSST研究）中，將ETV（0.5mg/d）治療1~3年未能實(shí)現HBeAg血清學(xué)轉換，但取得了部分應答（即HBeAg定量＜100PEIU，HBVDNA＜1000copies/ml）的e抗原陽(yáng)性CHB患者200例，隨機分為兩組，A組采用ETV/長(cháng)效干擾素聯(lián)合的序貫治療方案，即PEGIFN（180μg/ml，qw）與ETV聯(lián)合治療8周后停用ETV，繼續使用干擾素至48周，對照組B組繼續使用ETV治療48周。結果顯示，與對照組B組相比，A組患者表現出較高的HBeAg血清學(xué)轉換率（15.09%對6.12%）以及HBsAg消失率（13.21%對0%）。

    同時(shí)發(fā)現，在A(yíng)組基線(xiàn)HBeAg陰轉同時(shí)HBsAg定量<1500IU/ml的患者中，治療結束時(shí)HBsAg消失率達25%.與繼續ETV治療組相比，聯(lián)合/序貫PEG-IFNα-2a治療組患者48周時(shí)的HBeAg定量下降速度和幅度較大；而兩組患者的血清HBVDNA定量在研究觀(guān)察期間無(wú)顯著(zhù)差異.

    另外，一項全球性多中心隨機試驗（ARES研究）也證實(shí)了類(lèi)似的研究結果，即ETV用藥后再聯(lián)合聚乙二醇干擾素最終獲得理想療效。

    因此，適時(shí)聯(lián)合/序貫治療為NA經(jīng)治的CHB患者獲得滿(mǎn)意或理想的治療終點(diǎn)提供了新可能。

    加用免疫調節劑

    CHB的發(fā)生和發(fā)展與機體免疫狀態(tài)密不可分，免疫狀態(tài)決定了疾病進(jìn)展的階段，免疫控制是幫助患者恢復健康的關(guān)鍵環(huán)節。

    對于CHB患者，由于機體免疫無(wú)法完全控制病毒，共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）長(cháng)期存在，免疫系統清除病毒的過(guò)程反復進(jìn)行，成為疾病進(jìn)展的根源，因此致力于免疫重建的ETV/IFN個(gè)體化聯(lián)合/序貫抗病毒治療策略是實(shí)現CHB疾病持續緩解的關(guān)鍵，基于免疫重建后獲得的最大限度的HBsAg陰轉或血清學(xué)轉換，將持久抑制病毒**，使患者有機會(huì )獲得臨床治愈和長(cháng)期受益。

    目前，有臨床研究發(fā)現，在NA經(jīng)治患者中，干擾素聯(lián)合胸腺素α1可提高總體應答率，但兩者聯(lián)合應用的療效尚需大樣本隨機對照臨床試驗的驗證，且治療機制有待進(jìn)一步研究。