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    中國帕金森病研究35周年慶典暨關(guān)愛(ài)患者規范診療中國醫院帕金森病合理用藥規范促進(jìn)項目于10月26號在上海舉行，與會(huì )的全國專(zhuān)家就帕金森病規范化診治進(jìn)行了深入探討。下面就我國帕金森病診治中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題為大家進(jìn)行了詳細全面的介紹。
 

    近年來(lái)，在帕金森病的發(fā)病機制方面有哪些研究進(jìn)展？

    陳生弟教授：在發(fā)病機制方面，約10%~15%的帕金森病患者為遺傳因素所致，而其余患者可能與包括環(huán)境因素在內的多種因素有關(guān)。
    例如，帕金森病與α-突觸**白的聚集有關(guān)，在環(huán)境、遺傳、炎癥、生活方式多種因素作用下，機體蛋白自噬系統功能下降，α-突觸**白在路易小體（Lewybody）聚集，導致帕金森病。
    如果能降解α-突觸**白，就能從病因學(xué)角度進(jìn)行治療，延緩疾病進(jìn)展。此外，包括基因治療等在內的多種新療法的相關(guān)研究也都在進(jìn)行當中。

    張振馨教授：由于疾病本質(zhì)相同，中國與世界帕金森病的患病率相似，但患者例數為全球最高。在帕金森病的發(fā)病機制中，中毒可能扮演了重要角色。有多項研究顯示，神經(jīng)變性病的發(fā)生與毒物關(guān)系密切。

    孫圣剛教授：近年來(lái)，帕金森病的發(fā)病機制研究突破不大，目前認為主要與某些蛋白的沉積有關(guān)。但是，僅僅降解α-突觸**白并不能治療所有的帕金森病患者，因為該病的發(fā)病機制涉及多個(gè)因素，非常復雜。此外，目前已有一部分患者明確為遺傳因素所致，今后的突破點(diǎn)可能在基因研究方面。

    帕金森病的早期診斷有哪些進(jìn)步？

    陳生弟教授：在診斷方面，35年來(lái)我國取得了長(cháng)足進(jìn)步，已接近國際水平。過(guò)去，診斷主要依靠臨床病史、癥狀、體征及藥物敏感性等進(jìn)行判斷，缺少可靠的生物標志物。現在，生物標志物已成為早期及正確診斷的重要依據。
    在這方面，國外有一些進(jìn)展，如腦脊液生物標志物檢查等，但國內開(kāi)展很少。因此，我們在國外研究啟發(fā)下，從患者的唾液及血液中尋找生物標志物，并結合頭顱超聲及嗅覺(jué)檢查以提升診斷水平。
    另外，針對高危人群進(jìn)行干預對于預防帕金森病的發(fā)生也很重要。現有研究發(fā)現，部分帕金森病患者在出現運動(dòng)癥狀前，已有一些非運動(dòng)癥狀，如嗅覺(jué)減退、快速眼動(dòng)期睡眠行為異常、長(cháng)期便秘、情緒障礙等，可將這些癥狀作為危險因素進(jìn)行干預，這也是目前關(guān)注的熱點(diǎn)。

    孫圣剛教授：在診斷方面，目前主要還是依靠臨床癥狀，另外也可結合神經(jīng)功能影像及嗅覺(jué)檢查等，但帕金森病診斷標準仍沿用1992年英國腦庫提供的診斷標準，導致準確性不夠，而近年的生物標志物研究距離納入診斷標準還有一段距離。

    在帕金森病的綜合治療以及藥物治療方面，目前有哪些熱點(diǎn)？

    張振馨教授：今年世界帕金森病日的主題“科學(xué)治療，避免誤區”很有意義。既往運動(dòng)障礙學(xué)會(huì )（MDS）指南對左旋多巴的應用提出了疑問(wèn)，主要基于其有毒性反應以及可能引起運動(dòng)并發(fā)癥，認為對于＜70歲患者，應首選受體激動(dòng)劑而不是左旋多巴。
    對此，我們提出了質(zhì)疑，認為啟動(dòng)藥物并不是導致運動(dòng)并發(fā)癥的原因。因為在我國的帕金森病診療實(shí)踐中，并未見(jiàn)很多患者出現運動(dòng)并發(fā)癥。為了證實(shí)這一點(diǎn)，我們進(jìn)行了我國第一項帕金森病的大規模多中心臨床研究。
    這項研究納入了代表全國4個(gè)不同經(jīng)濟發(fā)展水平的7個(gè)省會(huì )城市，共納入42家大學(xué)附屬醫院901例帕金森病患者，其中不同城市的患者比例均按該城市的人口及患病率計算，具有很強的代表性。

    結果顯示，對于平均病程6.4年的早發(fā)患者，其運動(dòng)障礙（DK）發(fā)生率為12.6%，運動(dòng)波動(dòng)（MF）發(fā)生率為22.5%。而對于病程≥11年（中位14年）的患者，其DK發(fā)生率為18.1%，MF發(fā)生率為42.2%，且患者的運動(dòng)評分及生活質(zhì)量不劣于國外類(lèi)似研究結果，國外5~10年患者的運動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率則高達50%~90%。

    此外，該研究中的一項多因素分析還比較了左旋多巴與非左旋多巴類(lèi)啟動(dòng)藥物對運動(dòng)并發(fā)癥的影響。結果顯示，與以非左旋多巴作為啟動(dòng)藥物相比，以左旋多巴單藥作為啟動(dòng)藥物患者的運動(dòng)并發(fā)癥優(yōu)勢比（OR）為0.46，發(fā)生風(fēng)險顯著(zhù)降低。
    我們認為，上述研究的成功得益于左旋多巴的小劑量應用。在我們的研究中也發(fā)現：目前中國一般傾向于使用最低有效劑量左旋多巴，兼顧癥狀控制和減少運動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生。
    例如上述研究中納入的患者在0~2年時(shí)左旋多巴的平均劑量約375mg/d，而11年以上的患者平均劑量約670mg/d，且多聯(lián)合使用金剛烷胺，后者可降低運動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率。
    在此基礎上，我們提出，首選左旋多巴作為治療啟動(dòng)藥物，并提倡小劑量多藥聯(lián)合治療帕金森病，因為多藥聯(lián)合為多靶點(diǎn)治療，療效增加，但不良反應減少。

    陳生弟教授：在治療方面，目前有藥物治療、非藥物治療、手術(shù)治療、腦深部電**（DBS）以及干細胞移植（處于動(dòng)物實(shí)驗階段）等，但早期藥物治療仍是重點(diǎn)。
    既往認為，左旋多巴早期應用不利于帕金森病患者，可能對多巴胺神經(jīng)元有毒性作用，加速帕金森病發(fā)展，易導致運動(dòng)并發(fā)癥。但這一觀(guān)點(diǎn)基于動(dòng)物及細胞實(shí)驗的結果，并未在患者中得到證實(shí)。目前，這一觀(guān)點(diǎn)已被部分改變。
    研究顯示，晚用左旋多巴的患者存在“追趕效應”，同樣也會(huì )產(chǎn)生運動(dòng)并發(fā)癥。另外，若左旋多巴單藥起始，每日劑量≤400mg，則運動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率較低，相對安全，并能有效改善接受初始治療的早期帕金森病患者的總體癥狀、提高患者生活質(zhì)量和延緩帕金森病進(jìn)展。
    以往歐美國家為改善癥狀，左旋多巴劑量較大，則運動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率高，而我國因使用劑量較小，所以運動(dòng)并發(fā)癥較少。因此，早期同樣可小劑量應用左旋多巴。
    當然，這一結論未來(lái)仍需大規模臨床研究進(jìn)行證實(shí)。在劑型方面，除傳統片劑、膠囊外，目前國外已有口腔崩解片、貼皮劑等，有利于病情嚴重患者提高用藥依從性，希望今后這些劑型能替代傳統劑型。
    在藥物方面，多巴絲肼可用于帕金森病的全程治療，其療效肯定，為帕金森病維持治療的金標準藥物。但對于疾病的不同分期階段，用藥劑量應當有所不同。對早期患者以單藥為主，中晚期患者以聯(lián)合用藥為主，而不是一味加大劑量，這樣反而會(huì )增加不良反應。
    既往國際上多認為，對于年輕患者使用多巴胺受體激動(dòng)劑，而對于老年患者應用多巴絲肼。但從近幾年的國內外研究來(lái)看，兩者并不矛盾，不能機械看待。
    對于年輕患者，雖然使用多巴絲肼可能增加運動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，但從該藥能迅速、明顯地改善運動(dòng)癥狀，恢復其工作能力的角度，可考慮小劑量使用多巴絲肼。
    對于多巴胺受體激動(dòng)劑，國外有多項臨床研究顯示其可以延遲運動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。然而，多巴胺受體激動(dòng)劑使用多年后的療效會(huì )減退，需要加用左旋多巴治療，長(cháng)期治療后會(huì )出現“追趕效應”，運動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率并沒(méi)有明顯差別。
    由此可見(jiàn)，早期小劑量使用左旋多巴，中晚期將左旋多巴作為基礎藥物，聯(lián)合其他機制的抗帕金森病藥物，能夠全面改善患者生活質(zhì)量，延長(cháng)患者生命，尤其適合有認知障礙的、工作需求高的以及需要優(yōu)化控制運動(dòng)癥狀的帕金森病患者。

    孫圣剛教授：帕金森病的治療方法很多，我認為，至少在帕金森病的早期，應以藥物治療為主。在選擇藥物方面，需綜合考慮患者年齡、工作狀態(tài)、經(jīng)濟狀況、醫保等因素，且須堅持一個(gè)原則，即在改善癥狀的前提下，盡可能減少運動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。
    對于未來(lái)的研究重點(diǎn)，我認為在非運動(dòng)癥狀方面，例如頑固性失眠、便秘、胃腸功能障礙等各個(gè)方面，若能從中醫藥角度進(jìn)行相關(guān)研究，或許可有一些收獲。
    值得一提的是，左旋多巴復方制劑治療帕金森病有三大優(yōu)勢，即改善運動(dòng)癥狀最好、改善運動(dòng)癥狀最快、不良反應相對較少，是帕金森病的一線(xiàn)標準治療藥物。
    我個(gè)人認為，左旋多巴復方制劑與其他輔助藥物聯(lián)合應用，科學(xué)調整劑量，既改善了運動(dòng)癥狀，又減少了運動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險，是值得推薦的一種方法。