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    1 寒冷與心血管流行病學(xué)

    據WHO 2011年統計，全世界每年約有1710萬(wàn)人死于心血管疾病，占全部死亡人數的29％。研究{Aikawa, 2007 #184}證實(shí)氣溫與心血管疾病死亡率呈U型關(guān)系，寒冷地區氣溫每降低一攝氏度，心血管疾病死亡率就增加1％。中國北方寒冷地區因其地理位置和特殊的寒地氣候，是心血管系統疾病高發(fā)區。

    2 寒冷應激與適應性產(chǎn)熱

    適應性產(chǎn)熱（Adaptive thermogenesis），為機體處在低溫寒冷環(huán)境時(shí)進(jìn)行的產(chǎn)熱反應，以達到平衡體溫及能量的作用。游離脂肪酸及葡萄糖被氧化形成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）及黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），并將電子傳遞給電子傳遞鏈。輔酶Q將電子從復合物I及II傳遞給復合物IV，最終傳遞給氧分子。同時(shí)，泵出到線(xiàn)粒體外的質(zhì)子使得線(xiàn)粒體膜電位升高。生理情況下，質(zhì)子通過(guò)F0/F1-ATP 酶重新進(jìn)入到線(xiàn)粒體中，促進(jìn)ADP和Pi合成ATP。在寒冷應激時(shí)，質(zhì)子經(jīng)解偶聯(lián)蛋白（uncoupling protein, UCP）途徑進(jìn)入到線(xiàn)粒體中，并產(chǎn)生大量熱量保持機體體溫恒定。機體長(cháng)期處在寒冷應激，細胞產(chǎn)生大量活性氧（ROS）引起氧化應激，同時(shí)，持續的寒冷應激導致ATP合成不足（圖1）。

    3 寒冷應激與高血壓

    高血壓是冠心病、外周血管疾病、腦卒中及心衰等心血管疾病的明確的危險因素。高血壓的發(fā)病除與遺傳因素密切相關(guān)外， 環(huán)境因素也起著(zhù)十分重要的作用。一些環(huán)境因素如寒冷、飲食等對血壓有顯著(zhù)的影響。流行病學(xué)資料表明：冬季是心腦血管事件的好發(fā)季節，冬季平均收縮壓比夏季高5 mmHg；高血壓的患病率冬季為 33.4％，夏季降至 23.8％；且冬季降壓藥敏感性較夏季低；我國北方地區地處寒地，其高血壓的患病率約為40％，幾近我國高血壓的患病率的2倍。對寒地的高血壓人群及寒冷應激高血壓大鼠的研究發(fā)現有以eNOS表達減少為主要表現的內皮功能障礙。血管內皮細胞處于易損的功能性界面，是“內皮-高血壓-心血管事件鏈”的始動(dòng)因子和載體。寒地冬季時(shí)間長(cháng)達3-4月，研究顯示持續的寒冷應激可誘導交感神經(jīng)活性增高，激活RAS系統。

    4 寒冷應激與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂

    根據《中國衛生統計年鑒 2008》提供的數據，2007年中國城市居民冠心病死亡粗率為64.67/10萬(wàn)，占所有心臟病死亡的64.28％。每年的心血管疾病直接花費約為3098億人民幣，占我國國民收入總額的4％，已成為國家發(fā)展的重大經(jīng)濟負擔。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）易損斑塊的破裂是心血管疾病致死致殘的主要原因。尤其在冬季及寒冷地區，急性冠脈綜合征的發(fā)病率及死亡率明顯增加。

    在斑塊早期，單核-巨噬細胞系統對凋亡細胞清除能力正常，不會(huì )出現繼發(fā)性的壞死和炎癥反應；而在斑塊進(jìn)展期，單核-巨噬細胞系統對凋亡壞死物吞噬清除功能障礙，導致斑塊內炎癥反應加劇，脂質(zhì)壞死核心擴大，誘發(fā)斑塊破裂、血栓形成，引發(fā)急性心血管事件。2009及2010年，Kodi S. Ravichandran研究小組在 Nature雜志上連續發(fā)表兩篇文章，報道了ATP作為“find-me”信號由凋亡細胞分泌，促進(jìn)吞噬清除。慢性寒冷應激誘導的適應性產(chǎn)熱，引起的AS斑塊中巨噬細胞ATP合成不足，促進(jìn)細胞凋亡并抑制巨噬細胞對凋亡細胞的清除，最終使得斑塊炎癥加劇，發(fā)生易損斑塊破裂。

    5 寒冷應激與心房纖顫

    心房顫動(dòng)（Atrial Fibrillation，AF） 簡(jiǎn)稱(chēng)房顫，是臨床最常見(jiàn)的心律失常之一，AF病人死亡率是正常人的2-3倍。AF可誘發(fā)心功能不全、腦栓塞及周?chē)芩ㄈＱ芯勘砻鞣款澟c寒冷因素密切相關(guān)。一項1475例高加索人的陣發(fā)性房顫研究顯示，在女性患者中，陽(yáng)光相對充足，溫度較高的5月-8月房顫發(fā)作次數明顯減少。另有兩項研究顯示，在寒冷季節，更多的房顫患者因為癥狀加重而入院，而且住院期間的死亡率也增高。針對高寒地區房顫的發(fā)病機制及治療靶點(diǎn)亟需得到解決。

    炎癥促發(fā)房顫的發(fā)病機制是目前研究的熱點(diǎn)。正常機體處于炎癥與抗炎的動(dòng)態(tài)平衡，冷暴露后這種動(dòng)態(tài)平衡被打亂。研究表明慢性暴露到寒冷中能夠增量調節炎癥因子IL-6在主動(dòng)脈、心臟和腎臟表達，并且增加了巨噬細胞和T細胞在腎臟的浸潤。

    6 寒冷應激與心力衰竭

    心力衰竭是心臟疾病的終末階段，在我國心力衰竭患者近千萬(wàn)[顧東風(fēng)]。雖然新的治療措施不斷出現，但其確診后四年病死率仍高達50％。我國北方地區心衰患病率為1.4 ％，南方地區心衰患病率為0.5 ％，北方明顯高于南方。

    在寒冷條件下或者是氣候劇變時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)惡化和神經(jīng)內分泌激活，誘導心肌缺血或者突 發(fā)的心律失常，進(jìn)而導致心力衰竭的失代償改變，其他因素如呼吸道感染也是誘發(fā)加重心衰的重要因素。研究表明，50％心力衰竭患者死于猝死。在寒冷應激導致心衰猝死的病理生理過(guò)程中，心肌細胞發(fā)生能量代謝障礙和心肌細胞凋亡壞死可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。

    心衰病人的心肌細胞長(cháng)期處于一個(gè)低供氧而高能耗的環(huán)境，加之在寒冷應激的條件下，機體RAAS系統激活，兒茶酚胺釋放增加，促使心肌細胞內活性氧生成增加，破壞心肌細胞的DNA，從而使DNA修復酶PARP1過(guò)度激活，大量消耗心肌細胞內的ATP；同時(shí)，由于機體產(chǎn)熱需要，使心臟的負荷增加，心肌細胞消耗能量增加；而心衰病人心肌細胞能量供應不足，在三者的共同作用下，導致心肌細胞在短時(shí)間內耗盡細胞內的ATP，心肌細胞耗氧量突然急劇增加，心肌細胞供能不足，使ATP耗竭。（哈爾濱醫科大學(xué)附屬第一醫院 作者：田野）