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    研究數據表明，大多數乳腺癌患者激素受體（HR）呈陽(yáng)性，同時(shí)約65%~70%的侵襲性乳腺癌患者HR陽(yáng)性。對于HR陽(yáng)性晚期乳腺癌，目前已有多種有效的內分泌治療藥物用于臨床，但內分泌治療的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥常常導致治療失敗，因而針對內分泌治療耐藥機制以及耐藥逆轉的研究成了臨床研究的熱點(diǎn)。

    從事腫瘤內科臨床和研究工作多年，致力于可手術(shù)性乳腺癌的綜合治療，轉移難治性乳腺癌的治療、抗腫瘤新藥試驗室與臨床研究、腫瘤耐藥性機制及其逆轉的研究，并提出了一些新的見(jiàn)解。

    臨床前研究顯示，雌激素受體（ER）信號與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路間的交叉作用與內分泌治療耐藥有關(guān)，mTOR抑制劑可部分恢復腫瘤對激素的敏感性。近年來(lái)研究者開(kāi)展了眾多探討mTOR抑制劑對內分泌耐藥晚期乳腺癌患者的療效，取得了初步結果，其中依維莫司的臨床研究數據非常令人鼓舞，并于2012年7月獲得了美國食品與藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMEA）批準用于治療來(lái)曲唑或阿那曲唑治療失敗的HR陽(yáng)性及人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性晚期乳腺癌，從而為此類(lèi)患者提供了一個(gè)重要的治療新選擇。

    治療現狀：內分泌耐藥不容忽視，亟待尋找新方法

    自1896年貝亞圖斯（Beatson）博士首次報告應用卵巢切除治療晚期乳腺癌獲成功，到20世紀選擇性雌激素受體調節劑（SERM）及芳香化酶抑制劑（AI）的臨床應用，再到21世紀雌激素受體拮抗劑氟維司群的問(wèn)世，乳腺癌的內分泌治療走過(guò)了百余年的歷程，目前已成為乳腺癌綜合治療中的重要措施之一，尤其對于HR陽(yáng)性晚期乳腺癌。

    2012年晚期乳腺癌第1次國際共識會(huì )議（**1）治療指南推薦：即使患者伴有內臟轉移，HR陽(yáng)性晚期乳腺癌患者也應首選內分泌治療，除非有證據顯示內分泌耐藥或疾病迅速進(jìn)展需要及時(shí)控制，這時(shí)可選化療。2012美國**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）臨床實(shí)踐指南也推薦：HR陽(yáng)性晚期乳腺癌患者是內分泌治療的合適使用者。

    然而，臨床比較棘手的是，內分泌治療面臨著(zhù)原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥。2012年，魯戈（Hope S. Rugo）等在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）發(fā)表的一篇綜述指出，部分早期和幾乎所有初治有效的晚期患者在應用內分泌藥物治療一段時(shí)間后會(huì )出現治療無(wú)效，即繼發(fā)性耐藥；不僅如此，約30%的HR陽(yáng)性患者也對雌激素療法原發(fā)性耐藥，明顯影響臨床治療效果。2012年NCCN臨床實(shí)踐指南指出，許多激素反應型乳腺癌患者在內分泌治療進(jìn)展后序貫內分泌治療有療效，非甾體類(lèi)AI（阿那曲唑或來(lái)曲唑）治療失敗者可選擇甾體類(lèi)AI（依西美坦）、孕激素或氟維司群，AI治療失敗者可選擇孕激素或氟維司群。

    氟維司群是一類(lèi)新型甾體類(lèi)雌激素受體拮抗劑，主要用于抗雌激素治療無(wú)效的ER陽(yáng)性絕經(jīng)后晚期乳腺癌治療。但近年來(lái)眾多臨床研究顯示，對于既往內分泌治療后進(jìn)展的絕經(jīng)后HR陽(yáng)性晚期乳腺癌，氟維司群與阿那曲唑（2003年兩項臨床研究）及依西美坦（EFECT研究）治療的療效相似，至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）約3.7~5.5個(gè)月，且Ⅲ期SoFEA研究顯示氟維司群聯(lián)合阿那曲唑較單藥氟維司群或依西美坦并未帶來(lái)額外獲益，因此臨床仍需從內分泌治療耐藥機制研究出發(fā)尋找能延長(cháng)內分泌治療敏感性的新型治療方案。

    內分泌耐藥機制研究：mTOR信號通路帶來(lái)新啟示

    關(guān)于內分泌治療耐藥的確切機制目前尚不清楚，但新近研究發(fā)現，內分泌治療耐藥與多種生長(cháng)因子信號傳導途徑相關(guān)，尤其是ER與PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路間的交互作用。

    PI3K通路是乳腺癌中最常見(jiàn)的通路異常，介導數個(gè)重要的細胞過(guò)程如細胞生長(cháng)、增殖和生存。Akt是可為包括表皮生長(cháng)因子（EGF）、血管內皮生長(cháng)因子等多種生長(cháng)因子所激活的一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，一旦被活化可通過(guò)調節底物磷酸化作用產(chǎn)生抗調亡效應促進(jìn)細胞增殖。mTOR是PI3K通路中的一種信號轉導激酶，是諸多信號通路的關(guān)鍵性下游信號分子，涉及到ER、EGF受體（EGFR）、人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）等腫瘤關(guān)鍵信號通路。臨床前研究顯示，PI3K通路的激活引起激素治療耐藥，在內分泌耐藥的乳腺癌細胞中可觀(guān)察到PI3K/Akt/mTOR的過(guò)度活化，mTOR抑制劑可部分恢復腫瘤對激素的敏感性，抑制劑與激素制劑聯(lián)合使用時(shí)尤為如此。由此可見(jiàn)，mTOR在乳腺癌內分泌治療中具有重要意義，可能為減少和逆轉內分泌治療耐藥開(kāi)拓出新的思路和途徑。

    依維莫司作為mTOR抑制劑的典型代表，臨床前研究顯示其聯(lián)合來(lái)曲唑對ER陽(yáng)性乳腺癌細胞有協(xié)同作用，可克服內分泌耐藥。在臨床研究方面，雖然TAMRAD是僅針對111例AI治療失敗的HR陽(yáng)性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的Ⅱ期臨床研究，但其結果非常令人鼓舞，顯示他莫昔芬聯(lián)合依維莫司組較單藥他莫昔芬組的臨床獲益率（CBR）更高（61%對42%，P=0.045），中位TTP（8.6個(gè)月對4.5個(gè)月，P=0.002）和總生存期（OS，P=0.007）也更長(cháng)。

    更令人欣喜的是，2012年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )公布的Ⅲ期BOLERO-2數據再次證實(shí)了內分泌聯(lián)合依維莫司治療能為內分泌治療失敗HR陽(yáng)性晚期乳腺癌患者帶來(lái)臨床獲益。該項研究納入724例經(jīng)來(lái)曲唑或阿那曲唑治療后復發(fā)或進(jìn)展、不可切除的局部晚期或轉移性絕經(jīng)后ER陽(yáng)性乳腺癌患者，按2︰1的比例將其隨機分為依維莫司＋依西美坦組與安慰劑＋依西美坦組，主要研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

    中位隨訪(fǎng)18個(gè)月的結果顯示，依維莫司＋依西美坦組較單藥依西美坦組的PFS超過(guò)1倍余（11.0個(gè)月對4.1個(gè)月，P＜0.0001，圖2），疾病進(jìn)展風(fēng)險降低64%，客觀(guān)緩解率（ORR，12.6%對1.7%）和CBR（51.3%對26.4%）也顯著(zhù)占優(yōu)。而且，亞組分析顯示，依維莫司＋依西美坦組的PFS優(yōu)勢不受各年齡、有無(wú)內臟轉移、孕激素受體是否陽(yáng)性、地區、種族等亞組因素影響。

    值得特別提出的是，依維莫司＋依西美坦對年齡≥65歲的老年患者同樣有明顯的PFS獲益，且患者耐受性良好，這在老年乳腺癌患者發(fā)病人數逐年上升的現實(shí)情況下有重要意義。此外，針對亞洲人群的亞組分析顯示，與依西美坦組相比，依維莫司＋依西美坦組的PFS改善也達1倍（8.48個(gè)月對4.14個(gè)月，HR=0.56，P＜0.05），ORR和CBR也占優(yōu)，提示對于亞洲曾接受過(guò)AI治療失敗的ER陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，依維莫司＋依西美坦治療有確切療效。總生存數據目前還不成熟。

    在不良反應方面，依西美坦組骨吸收和形成標志物升高，而聯(lián)合組則降低，提示依維莫司具有骨保護作用，可有效抑制骨代謝并有效逆轉依西美坦所造成的骨吸收，有效降低骨轉移所致的疾病進(jìn)展發(fā)生率，同時(shí)還保證了患者的生活質(zhì)量；此外，聯(lián)合組的不良事件基本與之前依維莫司臨床研究報道一致，無(wú)預期外的不良事件發(fā)生。

    基于BOLERO-2臨床研究結果，2012年7月FDA宣布批準依維莫司聯(lián)合依西美坦用于來(lái)曲唑或阿那曲唑治療失敗的晚期ER陽(yáng)性及HER2陰性絕經(jīng)后女性乳腺癌患者。同時(shí)EMEA也批準依維莫司用于晚期HR陽(yáng)性絕經(jīng)后女性乳腺癌患者。毫無(wú)疑問(wèn)，依維莫司的上市為醫生和患者提供了一個(gè)重要的新選擇。

    小結

    由此可見(jiàn)，內分泌治療耐藥是影響乳腺癌治療效果和預后的重要因素。近幾年針對乳腺癌內分泌治療耐藥的機制研究有較大進(jìn)展，研究出了一系列以依維莫司為代表的新型藥物，并在聯(lián)合內分泌治療的臨床研究探討中顯示出了優(yōu)異的療效。今后研究的重點(diǎn)是針對已知PI3K通路變異的患者進(jìn)行新型抑制劑研究以及評估能逆轉內分泌耐藥的其他方法。目前有兩項有關(guān)依維莫司治療HER2陽(yáng)性局部晚期或轉移性乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗（BOLERO-1和BOLERO-3研究）正在進(jìn)行中，可能為后續的研究和臨床實(shí)踐提供更多參考，對其結果，我們將拭目以待。