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    社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）一直是人類(lèi)生命的巨大威脅，雖然呼吸道疾病診斷手段和病原體檢測方法不斷進(jìn)展，高效抗生素不斷問(wèn)世，由于引發(fā)和加重肺病易感因素增加，使得肺炎雖然是常見(jiàn)病，但問(wèn)題卻非常嚴峻。臨床試驗顯示，社區獲得性肺炎（CAP）治愈率接近80%，但不超過(guò)90%，死亡率在4%～14%之間，近幾十年來(lái)無(wú)明顯變化。

    社區獲得性肺炎（CAP）治療強調“適宜時(shí)間”即就診后盡快（6h內）接受抗感染治療，而不等病原體檢驗結果，先進(jìn)行的經(jīng)驗治療對大部分患者是有效的，然而在住院患者還有約10%～25%預期時(shí)間內無(wú)好轉，另有10%的患者發(fā)展為重癥肺炎，成為臨床診療中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。治療無(wú)效的社區獲得性肺炎（CAP）病例，引起多數學(xué)者的關(guān)注，提出無(wú)反應肺炎（nonresponding pneumonia）或慢反應肺炎（slow responding pneumonia）以及進(jìn)展性肺炎（progressive pneumonia）的新概念，本文就近年有關(guān)社區獲得性肺炎（CAP）治療無(wú)效的常見(jiàn)原因的研究結果綜述如下。

    1 社區獲得性肺炎（CAP）治療無(wú)效的概念

    1.1 社區獲得性肺炎（CAP）治療無(wú)效的發(fā)生率和定義

    在一項社區獲得性肺炎（CAP）住院患者大規模前瞻性研究中，將治療無(wú)效定義為經(jīng)過(guò)48～72h經(jīng)驗治療后無(wú)反應或臨床惡化，需要調整抗生素治療，或需要進(jìn)一步檢查，結果發(fā)現有6%早期治療無(wú)效；在A(yíng)rancibia等的研究中，將治療無(wú)效分為無(wú)反應性肺炎和進(jìn)展性肺炎，前者定義為經(jīng)驗治療72h后發(fā)熱（T>38℃）或臨床癥狀（不適、咳嗽、咳痰）持續存在，后者定義為經(jīng)驗治療72h后出現臨床惡化，發(fā)展為急性呼吸衰竭需要通氣支持或出現膿毒休克，結果約11%出現治療無(wú)效；門(mén)診患者的發(fā)生率要低一些，據Malcolm和Marrie的報道，門(mén)診患者3周內住院率為2.2%;由于對治療無(wú)效的定義不同，也有報道門(mén)診患者30天內住院率為7%的。美國胸科協(xié)會(huì )認為出現下列情況應考慮治療無(wú)效：經(jīng)驗治療24h后臨床情況惡化；72h內臨床情況仍不穩定；到第7天臨床癥狀無(wú)改善，仍持續發(fā)熱。在我國，社區獲得性肺炎（CAP）治療指南規定治療無(wú)效為初始治療72h后癥狀無(wú)改善或一度改善復又惡化。有的文獻將治療無(wú)效分為無(wú)反應肺炎或慢反應肺炎、進(jìn)展性肺炎，現統稱(chēng)為治療無(wú)效性肺炎。

    1.2 治療無(wú)效性肺炎與肺炎X線(xiàn)延遲吸收的區別

    雖然經(jīng)24h治療后臨床癥狀?lèi)夯橛跋駥W(xué)病灶進(jìn)展>50%即為治療無(wú)效性肺炎，但是影像學(xué)改變常落后于臨床變化，也難以通過(guò)影像學(xué)判斷臨床情況是否改善。因此，影像學(xué)惡化并不是治療無(wú)效的唯一指標。在社區獲得性肺炎（CAP）的常見(jiàn)病因中，肺炎鏈球菌和軍團菌最容易出現持續浸潤，尤其是在老年患者，在軍團菌感染的患者中，有50%以上病例臨床改善時(shí)卻出現影像學(xué)惡化或并發(fā)胸腔積液。據資料統計，肺炎的完全吸收50%在2周左右，66.7%在4周左右。沒(méi)有臨床癥狀?lèi)夯腦線(xiàn)延遲吸收，這并不意味治療無(wú)效。

    2 社區獲得性肺炎（CAP）治療無(wú)效的原因

    2.1 社區獲得性肺炎（CAP）治療無(wú)效和宿主因素

    分析社區獲得性肺炎（CAP）治療無(wú)效時(shí)，高齡、基礎病、肺炎危險度分層以及是否出現肺炎相關(guān)并發(fā)癥（如膿胸、遷徙性病灶）都是要考慮在內的因素，其中高齡和基礎病是影響肺炎吸收的2個(gè)主要原因。高齡患者可能由于無(wú)效咳嗽增加，肺彈性下降，膈肌變得扁平，功能殘氣量增加，纖毛清除功能降低，以及IL-1、IL-2、IgM水平下降影響肺炎吸收[9]。在老年人肺炎球菌感染有更高的死亡率，社區診所中達24.1%，住院患者達38%;另一方面是否合并基礎病（如：心衰、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、腎衰、腦血管疾病、肝臟疾病、急慢性酒精中毒、接受皮質(zhì)醇激素治療、免疫受損者、惡性疾病等）也與社區獲得性肺炎（CAP）的死亡率密切相關(guān)。其他如吸煙、反復感染等均使纖毛清除功能降低而影響肺炎吸收，導致社區獲得性肺炎（CAP）治療無(wú)效。

    2.2 社區獲得性肺炎（CAP）治療無(wú)效和病原體相關(guān)因素

    一般認為是細菌耐藥、不常見(jiàn)病原菌感染、混合感染這三方面原因，目前治療無(wú)效社區獲得性肺炎（CAP）的病原體資料尚沒(méi)有建立完善。Genne在Medline搜索1990～1997年關(guān)于社區獲得性肺炎（CAP）臨床試驗的英文和法文文獻，統計出包括3048例患者的82個(gè)臨床試驗，治療無(wú)效的有479例（16%），50%以上治療無(wú)效的原因無(wú)法明確，僅有28例（6%）是由細菌耐藥引起。在A(yíng)rancibia等對444例社區獲得性肺炎（CAP）的研究中，出現治療無(wú)效的有49例。筆者將有效痰、血培養標本、胸腔積液、經(jīng)皮肺活檢組織物以及稀釋和未經(jīng)稀釋人工氣道吸引標本（TBAS）、防污染毛刷樣本（PSB）、支氣管肺泡灌洗液（BALF）標本分別置于血瓊脂平板、CDC培養基、沙氏培養基進(jìn)行培養，又將未經(jīng)稀釋PSB及BALF標本置于木炭酵母抽提液浸膏培養，微生物的鑒別和藥敏試驗均依據標準方法進(jìn)行，同時(shí)有尿抗原檢測和血清抗體檢測，從而分析社區獲得性肺炎（CAP）治療無(wú)效的病因。結果感染所占比例最高，為59%，有5例為一種以上病原體的混合感染；非感染性疾病占18%;診斷不明的占22%。其中原發(fā)感染的病原體包括米勒鏈球菌1例，肺炎支原體有2例，克雷伯桿菌1例，結核分枝桿菌3例，莢膜組織胞漿菌2例，星狀諾卡菌1例；明確的持續感染包括2例肺炎鏈球菌，1例凝固酶陰性葡萄球菌，3例銅綠假單胞菌。在經(jīng)驗治療抗生素覆蓋之內病原體的僅占少數。

    據Roson報道的一項1383例無(wú)免疫功能受損的社區獲得性肺炎（CAP）成年住院患者參與的，分析早期治療無(wú)效的前瞻性研究，在81例早期治療無(wú)效的患者中，病原體不明的占32%，肺炎鏈球菌占22%，軍團菌占21%。研究者認為早期治療無(wú)效與高風(fēng)險性肺炎（肺炎嚴重程度評分>90分），多葉浸潤、軍團菌肺炎、革蘭陰性桿菌肺炎、不適當的抗生素治療有關(guān)。而抗生素耐藥、不常見(jiàn)的病原體感染、出現肺炎并發(fā)癥（原發(fā)病灶的擴展或感染向全身擴散等）、藥物副作用在早期治療無(wú)效中僅占一小部分，本研究顯示聯(lián)合使用抗生素的病例治療無(wú)效比例反而更高一些。

    不常見(jiàn)的病原體感染通常在治療無(wú)效后才會(huì )考慮到，慢性肺疾病的患者，以及伴有免疫損害（如AIDS）、接受化療或抗腫瘤治療的患者，可能會(huì )有結核分枝桿菌、地方真菌感染，在沒(méi)有病原學(xué)依據進(jìn)行經(jīng)驗治療時(shí)很容易漏掉。紅霉素對結核分枝桿菌具有一定的敏感性，因此在治療初期具有一定反應，但后來(lái)就會(huì )出現臨床情況的反復或惡化。氟喹諾酮類(lèi)藥物也會(huì )有類(lèi)似情況，這種治療不僅出現臨床無(wú)效，還會(huì )誘發(fā)抗生素耐藥。在我國結核分枝桿菌感染人數多，在未能鑒別為肺炎或結核的病例，不宜單獨使用這類(lèi)藥物。其他不常見(jiàn)的病原體還有新型隱球菌、組織胞漿菌、放線(xiàn)菌、卡氏孢子蟲(chóng)、肺囊蟲(chóng)等。

    2.3 社區獲得性肺炎（CAP）治療無(wú)效和抗生素耐藥相關(guān)因素

    近年來(lái)，抗生素耐藥率不斷提高，目前主要集中在肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、革蘭陰性腸桿菌屬和革蘭陽(yáng)性腸球菌屬上，其中肺炎鏈球菌是社區獲得性肺炎（CAP）最常見(jiàn)的病原之一，世界各地不斷分離出耐青霉素、大環(huán)內酯類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)的肺炎鏈球菌，那么這些耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP）對β-內酰胺類(lèi)抗生素、大環(huán)內酯類(lèi)、磺胺類(lèi)及多西環(huán)素等多重耐藥的肺炎鏈球菌（DRSP）、氟喹諾酮類(lèi)耐藥的肺炎鏈球菌（FQRSP）產(chǎn)生是否引起社區獲得性肺炎（CAP）治療無(wú)效的增加呢

    目前抗生素耐藥與社區獲得性肺炎（CAP）發(fā)病率、死亡率的關(guān)系仍存在爭議。多篇報道提出PRSP感染，社區獲得性肺炎（CAP）出現并發(fā)癥和菌血癥的比例升高。Feikin等研究中排除前4天內死亡的病例后，發(fā)現在PRSP組，即最小抑菌濃度（MIC）≥4μg/ml的死亡率顯著(zhù)升高。Turett等的研究也發(fā)現PRSP與社區獲得性肺炎（CAP）死亡率升高有關(guān)。然而這些研究并不能論證青霉素敏感的肺炎鏈球菌（PSSP）和PRSP感染的臨床表現區分，尤其在肺炎危險性分層，并且β-內酰胺類(lèi)藥物治療肺炎球菌感染（不包括腦膜炎）失敗的報道并不多。很多研究者仍質(zhì)疑PRSP感染和非PRSP感染（腦膜炎除外）與臨床表現是否具有關(guān)聯(lián)。雖然多數臨床醫生在分析治療無(wú)效的原因時(shí)，通常的反應是調整抗生素，認為抗生素不足量或不適當，就換一種更廣譜的抗生素或是聯(lián)合另一類(lèi)抗生素，實(shí)際上，這種做法到目前為止仍缺乏理論依據和文獻支持。Yu VL等在一項884例肺炎鏈球菌菌血癥住院患者的國際臨床研究中，發(fā)現無(wú)論PRSP組還是PSSP組退熱所需的時(shí)間及出現化膿性并發(fā)癥的時(shí)間都與β-內酰胺類(lèi)抗生素的使用無(wú)關(guān)。對明確肺炎鏈球菌引起的肺炎，除非高耐株，青霉素仍可作為首選。

    多數指南都推薦大環(huán)內酯類(lèi)為社區獲得性肺炎（CAP）一線(xiàn)治療，但是在歐洲和亞洲的一些地區大環(huán)內酯類(lèi)耐藥率高達50%以上，藥物監測研究認為其耐藥率仍在繼續升高。而在總結其治療無(wú)效的情況時(shí)，并沒(méi)有治療無(wú)效率的相應升高。但治療中對臨床痰檢分離出的耐藥菌株還是要充分重視，Lynch JP III等的研究顯示不論是哪一種耐藥機制（如外流機制、甲基化酶機制），大環(huán)內酯類(lèi)治療中細菌突變更可能發(fā)生于感染大環(huán)內酯類(lèi)耐藥的肺炎球菌患者中。由于大環(huán)內酯類(lèi)在肺泡分布濃度高，Klugman認為在預測大環(huán)內酯類(lèi)耐藥與臨床的關(guān)聯(lián)時(shí)，MIC比耐藥基因的出現更為重要，出現低水平耐藥時(shí)（MIC<8μg/mL）患者對大環(huán)內酯類(lèi)治療仍有反應。

    肺炎鏈球菌耐喹諾酮類(lèi)與耐青霉素的方式不同，對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌約20%對喹諾酮類(lèi)耐藥。新喹諾酮類(lèi)藥物如莫昔沙星、加替沙星、吉米沙星等對PRSP的MIC水平較低，在PRSP高度流行的地區，最新的治療指南是選擇新喹諾酮類(lèi)藥物。近年來(lái)，中國內地、香港和加拿大曾報道FQRSP，喹諾酮類(lèi)藥物耐藥問(wèn)題在我國尤為突出，提示該藥物在醫療或其他方面有過(guò)度之嫌，多數專(zhuān)家建議不要隨意擴大應用范圍。將其作為單一用藥治療有活動(dòng)性結核的患者會(huì )增加FQRSP出現的可能性。還沒(méi)有相關(guān)報道提出在使用大環(huán)內酯類(lèi)和大環(huán)內酯類(lèi)與喹諾酮類(lèi)聯(lián)合治療肺炎鏈球菌感染期間或治療后，出現對奎奴普丁/類(lèi)達福普丁（quinupristin-dalfopristin）和泰利霉素（telithromycin）耐藥。

    2.4 非感染性因素

    一些累及肺實(shí)質(zhì)與社區獲得性肺炎（CAP）相似的疾病可能也會(huì )表現為肺部影像學(xué)浸潤，發(fā)熱、咳嗽，被誤診為社區獲得性肺炎（CAP），而導致治療失敗的假象，這組疾病包括：腫瘤、肺出血、肺栓塞、特發(fā)性阻塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）、Wegener's肉芽腫、過(guò)敏性肺泡炎、急性白血病、急、慢性嗜酸粒細胞肺炎、狼瘡性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎、藥物引起的肺浸潤、職業(yè)因素引起的肺疾病（吸入有機或無(wú)機粉塵）等。Alves dos Santos等鑒別16例懷疑為社區獲得性肺炎（CAP）而治療無(wú)效的住院患者，發(fā)現8例為非感染性疾病；在A(yíng)rancibia等的研究中約占18%。非感染性疾病的發(fā)生率資料也尚未很好建立。

    3 分析社區獲得性肺炎（CAP）治療無(wú)效原因的思路

    對于開(kāi)始診斷為社區獲得性肺炎（CAP），而經(jīng)驗治療失敗后，對患者應進(jìn)行臨床重新評價(jià)，首先排除引起可能類(lèi)似癥狀的其他非感染性疾病，在確定由感染引起肺炎的情況下，再分別從上述幾個(gè)方面分析。應特別注意流行病學(xué)資料和危險因素分析，以了解有無(wú)少見(jiàn)病原體感染或高耐藥細菌感染的可能。治療失敗最多的表現是積膿和發(fā)熱，或兩者都有，要在調整抗生素之前，對懷疑者應進(jìn)行微生物學(xué)的檢測，如有效痰檢、尿抗原檢測、血培養和血清抗體測定；反復檢查是否有胸腔積液的出現，盡量增加診斷性胸穿的機會(huì )；近年來(lái)，纖支鏡為臨床診療提供了更多可靠的資料，BALF和PSB所取樣本陽(yáng)性率都高于痰培養，纖支鏡肺活檢對非感染性疾病診斷意義大；影像學(xué)方面檢查在明確感染或阻塞部位以及肺膿腫、肺外感染的判斷上有重要作用，對某些非感染性疾病的診斷（BOOP）高分辨CT可替代肺活檢；開(kāi)胸肺活檢在診斷非感染性疾病、少見(jiàn)病原體感染、慢性感染（如結核，真菌等）是最具有價(jià)值的，在社區獲得性肺炎（CAP）其他治療失敗原因方面還很少采用。

    4 總結

    經(jīng)驗用藥治療社區獲得性肺炎（CAP），治療無(wú)效時(shí)，可能出現感染向周?chē)蜻h處遷徙，發(fā)展為進(jìn)展性肺炎，導致住院時(shí)間延長(cháng)，死亡率升高，提高對治療無(wú)效原因的認識就能改善治療的轉歸，減少醫療費用。年齡和基礎疾病是治療失敗中最主要的影響因素，其他常見(jiàn)原因有重癥感染、抗生素耐藥、誤診等，臨床應密切觀(guān)察治療失敗患者的反應，并積極采取進(jìn)一步措施尋找治療失敗的原因。