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    細菌對一種或多種抗生素產(chǎn)生耐藥，是世界范圍內一個(gè)重要且日益嚴重的臨床難題。抗生素耐藥現象不僅限制了臨床醫師對某些治療藥物的應用，而且會(huì )導致臨床治療失敗。因此所有的專(zhuān)業(yè)工作人員都應該對耐藥細菌的多樣性、流行趨勢、微生物學(xué)特性和適宜的治療手段密切關(guān)注。

    本文回顧了抗生素耐藥問(wèn)題不斷增加的現狀，明確了哪些患者可能存在被耐藥細菌感染的高風(fēng)險，總結出一個(gè)風(fēng)險分層流程，指導如何慎用抗生素，并且提出在什么情況下需要對那些確診或者疑似耐藥菌感染的患者使用碳青霉烯類(lèi)藥物，如厄他培南。

    耐藥菌在全世界范圍內不斷增加

    不同國家以及不同臨床機構的大量流行病學(xué)研究顯示，耐藥菌的出現呈現增加趨勢。Turner在近期的一篇綜述中談到，超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）主要產(chǎn)生于大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌以及奇異變形桿菌。由于青霉素和頭孢菌素都對ESBLs無(wú)效，因而ESBLs和臨床治療關(guān)系緊密。此外，產(chǎn)ESBL病原菌往往對其他類(lèi)型的抗生素也耐藥，如氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)以及哌拉西林/三唑巴坦等。產(chǎn)ESBLs 的大腸桿菌和克雷白桿菌菌株對許多抗生素的敏感性都比較低，包括哌拉西林/三唑巴坦、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氨芐青霉素及慶大霉素等。事實(shí)上，如果把敏感性80%作為臨界點(diǎn)的話(huà)，只有碳青霉烯類(lèi)抗生素對產(chǎn)ESBL菌的療效可靠。

    以上提示，抗生素治療的模式發(fā)生了深刻變化。應該主要著(zhù)眼于解決多重耐藥的問(wèn)題，而非單藥耐藥。

    對革蘭陰性細菌的抗生素選擇對臨床轉歸的影響

    考慮到多重耐藥（MDR）的不斷增加，合理選擇抗菌治療對于避免出現治療失敗至關(guān)重要。Bochud等在近期的一篇綜述中指出，早期、合理應用抗菌治療（定義為止少使用一種體外能有效抵抗病原菌的抗生素）能明顯改善革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性菌菌血癥、重度膿毒血癥和膿毒血癥性休克患者的轉歸。例如，對于患革蘭陰性菌菌血癥和膿毒血癥的患者，與接受不合理治療的患者相比，合理的抗生素治療能使整體病死率減半（49%對28%,P<0.001）。由于抗菌治療不合理導致的病死率甚至高出產(chǎn)ESBL菌血癥患者的病死率，后者約為30%~80%。

    哪些人具備革蘭陰性耐藥菌感染的危險因素

    為了幫助醫生區分攜帶耐藥病原菌患者和無(wú)奈藥菌患者，可以回顧以下預測標準（prediction rules）。

    預測標準1：與護理相關(guān)的革蘭陰性棒狀菌感染，往往是耐藥腸桿菌引發(fā)的，除非進(jìn)行過(guò)有創(chuàng )性操作，否則非發(fā)酵菌引發(fā)感染的可能性不大。使用氟喹諾酮與氟喹諾酮耐藥的發(fā)生關(guān)系密切。
    預測標準2：在使用某種抗生素后發(fā)生感染，提示有可能對這種藥物產(chǎn)生耐藥，并且對所有聯(lián)合選擇藥物（co-selected agents）發(fā)生耐藥的可能性也有所增加。

    多重耐藥（MDR）的聯(lián)合選擇（co-selection）的含義是對青霉素、頭孢菌素類(lèi)、氨基糖甙類(lèi)、磺胺異 唑類(lèi)或喹諾酮等存在耐藥。

    鑒于這些預測標準，通過(guò)評價(jià)患者和醫療衛生機構之間接觸的程度、早期抗生素治療史以及患者特點(diǎn)，建立了一個(gè)耐藥病原菌發(fā)生的風(fēng)險分層體系（表1）。

    如果患者與醫療衛生單位沒(méi)有接觸過(guò)，沒(méi)有近期抗生素治療史，而且患者較年輕幾乎無(wú)合并癥，就不必懷疑病原菌耐藥。如果患者曾經(jīng)與醫療衛生機構（如近期住院、住護理機構、透析）有過(guò)接觸但沒(méi)有接受過(guò)有創(chuàng )操作，或者患者近期有接受抗生素治療史，應該考慮是否存在耐藥的腸桿菌（但不包括非發(fā)酵菌/非假單胞菌）。如果患者在醫院或ICU住了很長(cháng)時(shí)間（如>5天）和（或）在有創(chuàng )性操作后發(fā)生感染，或者患者患有特殊的合并癥以至感染假單胞菌的風(fēng)險增大（如囊性纖維化、進(jìn)展期A(yíng)IDS），應該懷疑是否存在假單胞菌感染。

    多重耐藥和應用碳青霉烯類(lèi)的新時(shí)代

    由于MDR的發(fā)生不斷增加，大量使用碳青霉烯類(lèi)的時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。MDR在革蘭陰性棒狀菌中很常見(jiàn)，多數產(chǎn)ESBL菌都是MDR。對于可疑產(chǎn)ESBL菌感染，碳青霉烯類(lèi)是經(jīng)驗治療最值得信賴(lài)的藥物，同時(shí)療效也優(yōu)于其他類(lèi)型藥物。

    厄他培南有別于其他碳青霉烯類(lèi)的藥理特性

    根據藥物的抗菌譜的不同，可以將碳青霉烯類(lèi)分為三大類(lèi)。
    ● 第1類(lèi)（如厄他培南）有廣譜抗菌活性，抗菌譜覆蓋革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌，但對非發(fā)酵菌的革蘭陰性桿菌抗菌活性低
    ● 第2類(lèi)（如亞胺培南、美羅培南）也為廣譜抗生素，并對銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌有抗菌活性
    ● 第3類(lèi)（目前尚未上市）對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有抗菌活性。

    厄他培南（第1類(lèi)碳青霉烯類(lèi)）的藥理作用與其他碳青霉烯類(lèi)完全不同，厄他培南的苯甲酸酯結構改變了整個(gè)分子電荷。電荷的這一改變，使得厄他培南與血漿中的蛋白高度結合，從而減緩藥物的清除，使半衰期延長(cháng)，同時(shí)選擇性抗腸桿菌，而對非發(fā)酵革蘭陰性需氧菌沒(méi)有活性。

    給藥間期，厄他培南對敏感菌的血漿藥物水平超過(guò)MIC90

    靜脈給藥后的血漿厄他培南水平和各種類(lèi)型病原菌的MIC90進(jìn)行比較，有助于判斷整個(gè)給藥間期藥物的臨床抗菌譜。厄他培南對以下所有菌株的MIC90均≤1 μg/ml:腸桿菌、鏈球菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌以及厭氧菌。游離藥物濃度高出該抑菌水平長(cháng)達8小時(shí)以上，同時(shí)在靜脈輸注厄他培南 1 g后至少24小時(shí)內，平均血漿藥物濃度亦均高出該抑菌水平，這24小時(shí)也是推薦的整個(gè)給藥間期。

    這些數據也表明了厄他培南對亞胺培南耐藥的假單胞菌選擇壓力極小，原因是厄他培南并不覆蓋這類(lèi)病原菌。近期的三項研究結果說(shuō)明了這一點(diǎn)。

    厄他培南治療后獲得亞胺培南耐藥的假單胞菌非常罕見(jiàn)

    在使用廣譜抗生素治療的過(guò)程中，腸內定植細菌往往可以通過(guò)以下方式產(chǎn)生耐藥：遺傳突變或誘變、外源性獲取、或者對于原本就已存在耐藥但無(wú)法檢測的病原菌，通過(guò)藥物選擇性壓力篩選出耐藥。耐藥菌定植的腸道成為傳播耐藥菌株的一個(gè)重要宿主。對患者腸道菌群培養物進(jìn)行抗生素的療效以及敏感性檢測，可以早期發(fā)現耐藥菌株。

    OASIS-1、 OASIS-2、 及 STITCH是三項國際性、前瞻性、比較性臨床試驗，評價(jià)了三種不同抗生素在治療結束后對腸道菌群敏感性的影響，這三種抗生素都是治療腹腔內感染的常用藥。患者被隨機分組，接受厄他培南或哌拉西林/三唑巴坦治療（OASIS-1及STITCH）或是頭孢曲松加甲硝唑治療（OASIS-2）。

    在研究基線(xiàn)和研究結束后，分別取直腸拭子測定銅綠假單胞菌對亞胺培南或哌拉西林/三唑巴坦的耐藥率、腸桿菌對被檢藥物的耐藥率以及對萬(wàn)古霉素耐藥的屎腸球菌和糞腸球菌的耐藥率。

    基線(xiàn)攜帶耐亞胺培南的假單胞菌的患者百分比為0,經(jīng)厄他培南、哌拉西林/三唑巴坦或頭孢曲松加甲硝唑治療后，這一患者比例在每組中都輕微升高（<2%）。同時(shí)，OASIS-1和OASIS-2的數據提示，用厄他培南治療不會(huì )選擇出哌拉西林/三唑巴坦耐藥株或頭孢曲松耐藥株。

    總 結

    革蘭陰性桿菌對住院患者常用的抗生素容易產(chǎn)生耐藥，而且往往涉及多重耐藥，這就要求對患者做到治療個(gè)體化。我們需要建立一個(gè)風(fēng)險分層流程，通過(guò)評估患者和醫療衛生機構接觸的程度、早期抗生素治療史以及患者特點(diǎn)等，以指導合理應用抗生素。

    碳青霉烯類(lèi)是一類(lèi)重要的治療多重耐藥革蘭陰性桿菌的藥物，對不懷疑有多重耐藥菌感染的患者要慎用。厄他培南適用于治療確診或疑似超廣譜頭孢菌素類(lèi)藥物耐藥的腸桿菌感染，但不用于非發(fā)酵菌感染患者。厄他培南還適用于目標治療，以治療產(chǎn)ESBL菌感染為主。亞胺培南和美羅培南則適用于確診或疑似假單胞菌感染和不動(dòng)桿菌感染患者的治療。