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    小分子靶向藥物是肺癌治療史上的里程碑事件，但其無(wú)可避免的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥現象，成為進(jìn)一步提高靶向藥物療效的瓶頸。2013 年3 月8——9 日，中國抗癌協(xié)會(huì )肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì )和中國抗癌協(xié)會(huì )臨床腫瘤學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）聯(lián)合主辦了第十屆“中國肺癌高峰共識會(huì )”,最終形成了非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）小分子靶向藥物耐藥處理共識[1].近兩年新的研究不斷出現，對這一共識有了新的更新。

    共識一：EGFR 突變型肺癌，建議檢測BIM

    治療前應檢測EGFR 突變型肺癌的BIM 以判斷是否出現原發(fā)性耐藥。BIM 是BCL-2 蛋白家族成員，是活性最強的促凋亡蛋白之一。表皮生長(cháng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）通過(guò)BIM 上調引起帶有EGFR 突變的肺癌細胞的凋亡。 其中編碼的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被稱(chēng)為唯一的促凋亡蛋白。東亞人群中BIM 基因的2 號內含子存在缺失多態(tài)性。導致這一人群表達的是缺乏促凋亡活性的BIM 亞型（BH3 缺失），從而引起對EGFR TKI 的原發(fā)耐藥或削弱TKI 的臨床療效。上海市肺科醫院研究發(fā)現，12.8%（45/352）的患者缺乏BIM 的多態(tài)性，并且其對EGFR 的ORR 為25%,PFS 4.7m,多因素分析顯示，BIM 多態(tài)性的缺失是EGFR 突變者預后差的一個(gè)***預后因子[2].韓國的團隊也報道原發(fā)性耐藥患者中有19% 的患者具有BIM 多態(tài)性[3].Wu 等的研究顯示，樁蛋白介導細胞內信號調節激酶ERK 活化，可通過(guò)BIM 的69 位絲氨酸和Mcl-1 的163 位蘇氨酸磷酸化從而調節蛋白的穩定性，下調BCL-2 的表達和上升Mcl-1,從而克服EGFR 的耐藥性[4].

    共識二：根據分子標志物的個(gè)體化管理策略：對EGFR TKI 耐藥的突變型肺癌，建議再活檢明確耐藥的具體機制

    Camidge 將EGFR TKI 耐藥分為4 類(lèi)，包括：①出現耐藥突變，如T790M 突變；②旁路激活，如c-MET 擴增；③表型改變，如腺癌向小細胞肺癌轉化，上皮細胞向間葉細胞轉化（epithelial to mesenchymal transformation,EMT）；④下游信號通路激活，如BIM 的多態(tài)性導致EGFR-TKI 的原發(fā)耐藥，通過(guò)MAPK1 擴增直接激活下游增殖信號通路產(chǎn)生EGFR-TKI 的獲得性耐藥[5].

    50% 的耐藥機制是EGFR20 號外顯子第790 位點(diǎn)上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代（T790M），從而改變了ATP 的親和性，導致EGFR TKI 不能有效阻斷信號通路而產(chǎn)生耐藥。也有一些研究支持T790M 突變具有選擇性，經(jīng)TKI 治療敏感的克隆被殺滅，而含有T790M 突變的耐藥克隆得以保留下來(lái)產(chǎn)生耐藥。5%——20% 的EGFR TKI 耐藥是由C-Met 所引起，C-Met 擴增的耐藥機制為C-Met 與ErbB3 結合，繞過(guò)EGFR 激活下游PIK3/AKT 介導的信號通路，促使腫瘤細胞增殖，抑制凋亡[6].另外K-ras 基因突變和BRAF 基因突變及細胞類(lèi)型的轉變、HER-2 突變等均是耐藥的機制。針對再活檢所檢測到的明確耐藥靶點(diǎn)，可根據靶點(diǎn)再進(jìn)行治療。

    AZD9291 是第三代口服、不可逆的選擇性EGFR 突變抑制劑。今年于NEJ 發(fā)表的文章顯示，共253 例入組患者中，31 例患者參加了劑量爬坡實(shí)驗，222 例參加了擴展實(shí)驗，其中127 個(gè)可評價(jià)療效的T790M 陽(yáng)性患者中，RR 為61%,中位PFS9.6m.該研究提示AZD9291 對EGFR-TKI 耐藥的患者（合并敏感性突變和T790M 突變）非常有效，FDA 授予該藥有突破性進(jìn)展，可作為一代TKI 藥物耐藥后治療策略，估計可有50% 以上的EGFR-TKI 耐藥患者受益[7].另一種第三代的藥物是 rociletinib（ CO-1686），130 例入組患者中，T790M 陽(yáng)性的患者ORR 為59%（95%CI 45——73）[8].

    INC280 是一種高選擇性口服小分子Met 抑制劑，2014 年的ASCO 會(huì )議顯示入組的41 名患者中，有6 名出現了局部緩解，其中3 名在400mg BID 組，5 名在入組前接受過(guò)EGFRTKI藥物的治療，目前相關(guān)的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究均在進(jìn)行中。Crizotinib 的作用靶點(diǎn)有EML4-ALK,ROS-1 和c-MET.最近吳一龍教授的團隊研究顯示，11 例c-MET 過(guò)表達的EGFR 繼發(fā)性耐藥的患者接受了Crizotinib 聯(lián)合EGFR-TKI 治療，RR率為45.5%,SD 率54.4%.提示其過(guò)表達的c-MET 的患者接受Crizotinib 聯(lián)合治療是個(gè)不錯的策略[9].Cabozantinib 聯(lián)合厄洛替尼也在進(jìn)行相似的研究。

    共識三：區分患者不同的進(jìn)展方式予以不同治療方式

    如出現局部進(jìn)展，有增大或出現1——2 處新的非靶病灶，沒(méi)有癥狀或癥狀沒(méi)有變化，可認為屬于癌基因成癮，此階段停藥可能會(huì )出現疾病暴發(fā)進(jìn)展，因此可以繼續靶向治療聯(lián)合局部治療，美國Colorado 大學(xué)將適合局部治療的情況歸納為：適合全腦放療或腦立體反射或手術(shù)切除的沒(méi)有腦膜轉移的顱內進(jìn)展；顱外≤4 個(gè)病灶、同時(shí)適于體部立體放射或常規分割放射或外科切除的進(jìn)展[10].如出現廣泛進(jìn)展，則可以根據IMPRESS 研究的結果，一線(xiàn)耐藥進(jìn)展后不再給予TKI,而是單用化療。

    IMPRESS 研究是第一項且唯一一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期全球多中心臨床試驗，結果在2014 年的ESMO 會(huì )議發(fā)表，71 個(gè)中心共入組265 例一線(xiàn)吉非替尼治療后進(jìn)展的EGFR+ 的局部晚期/ 轉移性NSCLC 患者，隨機接受培美曲塞/ 順鉑兩藥化療聯(lián)合吉非替尼或安慰劑。吉非替尼治療組對比對照組PFS 并無(wú)顯著(zhù)改善（HR 0.86,95%CI 0.65——1.13,P=0.273）；中位PFS 均為5.4 個(gè)月。OS 數據暫不成熟（33% 患者死亡），初步結果顯示對照組較吉非替尼治療組具有更好OS（HR 1.62,95%CI 1.05——2.52,P=0.029）[11].雖然這項研究的結果是陰性的，但臨床意義不容忽視，雙藥化療應繼續作為一線(xiàn)吉非替尼耐藥后疾病進(jìn)展患者的標準治療。這一結果將幫助醫生的日常臨床實(shí)踐。但是這項研究設計時(shí)并未考慮到EGFR-TKI 獲得性耐藥的機制及EGFR-TKI 治療后復雜的進(jìn)展模式，例如是緩慢進(jìn)展、局部進(jìn)展還是廣泛進(jìn)展等，另一個(gè)可能存在的不足之處在于進(jìn)展后選擇了雙藥化療聯(lián)合靶向藥物，導致聯(lián)合治療組較單用化療組胃腸道毒性反應發(fā)生率更高。EGFR-TKI 獲得性耐藥后的NSCLC 不是單一疾病，而是多種多樣，采用相同的治療方法進(jìn)行處理顯然是不合適的。

    共識四：根據臨床表現的治療管理策略

    **RATION 試驗中，EGFR 突變的肺癌患者應用厄洛替尼進(jìn)行治療，第一個(gè)無(wú)疾病進(jìn)展生存（PFS）的節點(diǎn)是由RECIST 標準來(lái)定義的。第二個(gè)PFS 的節點(diǎn)是由醫生來(lái)決定停止藥物來(lái)定義的。共納入了207 名患者，其中93 例最終還是在進(jìn)展后繼續進(jìn)行了治療。這部分患者第一個(gè)PFS 節點(diǎn)的中位數為11 個(gè)月；第二個(gè)PFS 節點(diǎn)為14.1 個(gè)月，意味著(zhù)如果患者在進(jìn)展后繼續服用TKI 的話(huà)，無(wú)疾病進(jìn)展生存有3.1 個(gè)月的獲益[12].這是一個(gè)非常具有個(gè)性化的決定，許多緩慢、無(wú)痛、無(wú)癥狀的疾病進(jìn)展的患者可以繼續應用最初的藥物，在臨床醫生感覺(jué)繼續維持不會(huì )獲益時(shí)再改變治療方案。改變治療方案時(shí)，要在對藥物的耐受性和患者是否有癥狀的基礎上進(jìn)行的個(gè)性化選擇。

    小結

    2014 年，Sacher 發(fā)表文章指出在患者出現EGFR 耐藥后，考慮疾病進(jìn)展特點(diǎn)以及是否參與靶向治療臨床試驗的步驟方法：①是否是具有臨床意義的進(jìn)展？如有進(jìn)展為惰性和無(wú)癥狀性進(jìn)展，可以繼續使用TKI,并且監測療效失敗的臨床證據；②進(jìn)展是否為局限性？如果是腦部病灶或者局限性的臨床表現的進(jìn)展可以繼續使用TKI 聯(lián)合姑息性放療；③是否可進(jìn)行再活檢？可考慮進(jìn)行再活檢明確耐藥機制，如細胞類(lèi)型的轉換或者T790M 突變；④是否可以參加臨床研究？強烈推薦參加；⑤化療聯(lián)合TKI 或者單用化療[13].但是，同一患者可能存在多種耐藥機制，由于腫瘤的異質(zhì)性，EGFR T790M 和MET 在不同轉移部位表現也不同；重復組織活檢的挑戰：克服耐藥的治療策略不一定對所有耐藥患者均有效；如何無(wú)創(chuàng )而動(dòng)態(tài)精準的識別患者的耐藥機制，血液循環(huán)DNA 檢測有助于動(dòng)態(tài)檢測；如何確定檢測的cut-off 值，如C-met 的檢測方法和檢測值；是否可以耐藥后聯(lián)合免疫治療如PD-1/PD-L1 抗體，這些問(wèn)題都是目前解決耐藥的熱點(diǎn)并且研究均在進(jìn)行中。