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    盡管在如何選擇受益人群以及最佳藥物方案等方面仍存爭議，在局部進(jìn)展期胃癌中應用新輔助化療的理念仍日益得到胃腸腫瘤內外科醫生的認可。部分胃癌患者由此獲得根治性手術(shù)及長(cháng)期生存的機會(huì )，但仍有部分患者未能從治療中獲益，如術(shù)前治療過(guò)程中疾病進(jìn)展者，其后續治療將面臨進(jìn)退兩難的境地。對這類(lèi)療效欠佳患者將如何安排治療策略，缺乏相應臨床研究，本文擬針對臨床實(shí)踐的現狀和需求，對此進(jìn)行探討。

    一、 局部進(jìn)展期胃癌新輔助化療療效現狀

    胃癌的術(shù)前化療（pre-surgery chemotherapy）包括新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）與轉化治療（conversion chemotherapy），與后者不同，新輔助化療針對在基線(xiàn)評估時(shí)即為可能根治切除的胃癌人群，多數研究納入患者標準為伴有淋巴結轉移或T3 分期以上，如MAGIC 研究為Ⅱ期以上或不能切除的局部進(jìn)展期患者；正在進(jìn)行中的日本JCOG 9501 為可切除的≥8cm 的Ⅲ 型胃癌或皮革胃；韓國PRODIGY 為T(mén)2-3/N（+），T4/N（+/-）患者；中國RESOLVE 研究為cT4aN+ 或cT4b/N（+/-）患者。但在臨床實(shí)踐中尚未完全建立公認的適應癥人群標準，部分臨床分期較早甚至Ⅰ期患者也有進(jìn)行新輔助化療。事實(shí)上，不同的術(shù)前分期在一定程度上影響整個(gè)胃手術(shù)期治療的安排，尤其對于術(shù)前治療療效欠佳的患者影響較大。

    從20 年前的MAGIC 研究至今，陸續報道約數十項新輔助化療的Ⅱ期、Ⅲ期研究，術(shù)前化療方案主要包括三藥聯(lián)合方案（ECF,mECF,DCF,mDCF 為主）、兩藥聯(lián)合方案（氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類(lèi)或紫杉類(lèi)為主）、含靶向藥物方案（聯(lián)合貝伐珠單抗、帕尼單抗、曲妥珠單抗等），術(shù)前治療多為2——4 周期，pCR 率約3%——10%,影像學(xué)判斷緩解率約30%——50%,疾病進(jìn)展率約0——15%,穩定率約30%——50.2%,病理緩解率約29%——45%,R0 切除率約66.4%——80.4%.如果聯(lián)合放療，pCR 率提高至20%——31%,影像學(xué)判斷緩解率約70%——90%.

    二、 新輔助化療療效欠佳患者的甄別及分析

    基于上述數據可見(jiàn)，明確因疾病進(jìn)展未能接受根治手術(shù)患者在整個(gè)人群中大約10%,部分患者雖然疾病進(jìn)展但仍然可接受根治手術(shù)；由于胃癌新輔助化療判效的困難性，部分判斷為疾病穩定的患者并未從新輔助化療中獲益，甚至也未能接受根治手術(shù)。而局部進(jìn)展期胃癌的治療策略是以根治手術(shù)為中心的綜合治療，根據術(shù)前化療療效指導術(shù)后化療策略是新輔助化療極為重要的價(jià)值，因此，清晰判斷術(shù)前化療療效是甄別患者的第一步。所有新輔助化療患者應明確區分為化療受益或不受益兩類(lèi)人群，按照RECIST 標準明確判斷為進(jìn)展的患者無(wú)爭議，但判斷為“SD”患者絕不能統一論之，除增強CT 外，應強烈建議患者完善胃鏡、上消化道造影，必要時(shí)進(jìn)行超聲胃鏡及腹腔鏡，仔細對比病變的胃鏡下形態(tài)學(xué)表現、累及范圍和長(cháng)度，同時(shí)結合患者的癥狀、體重、腫瘤標志物和生活質(zhì)量等全面分析，將SD 患者區分為“獲益SD”或“進(jìn)展SD”.需要注意的是，部分SD 患者新輔助化療期間并未獲得生活治療改善，可能有疾病未能控制或者化療不良反應未能良好管理兩種原因，應仔細分析，甄別出真正化療療效欠佳患者進(jìn)行后續管理。

    三、 新輔助化療療效欠佳患者的區別對待

    目前公認胃癌并非單一疾病，而是病理類(lèi)型、生物學(xué)行為不同的一組疾病，因此當患者未能從新輔助化療中獲益時(shí)，我們首先需要重新審視患者的整個(gè)治療過(guò)程，根據原發(fā)灶位置、病理亞型、進(jìn)展部位、基線(xiàn)臨床分期等評判患者的生物學(xué)行為和預后，結合患者的年齡、伴隨疾病、未來(lái)疾病發(fā)展趨勢、可能采取的手術(shù)方式等方面進(jìn)行綜合判定。強烈推薦所有新輔助化療療效欠佳患者接受多學(xué)科會(huì )診（MDT），從療效評估、生物學(xué)行為判定和后續治療方案制定都需要化療、放療、手術(shù)、影像、內鏡和病理學(xué)家的參與，這是最需要MDT 的人群，在我國醫療資源相對匱乏的情況下，最大限度提高資源利用價(jià)值。

    第一，對于疾病進(jìn)展患者，如發(fā)生遠處轉移，毫無(wú)疑問(wèn)后續應該接受以藥物治療為主的綜合治療，但對于此類(lèi)患者，要考慮到諸如幽門(mén)梗阻、出血等原發(fā)灶并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，根據不同情況商議姑息手術(shù)或其他局部治療手段，并非僅僅簡(jiǎn)單接受二線(xiàn)、三線(xiàn)化療等。在判斷遠處轉移時(shí)，應注意盆底少量積液及腹膜密度增高的判斷比較復雜，必要時(shí)需借助腹腔鏡進(jìn)行判斷，對于此類(lèi)患者，術(shù)前應充分討論術(shù)中可能情況并準備預案。

    第二，對于疾病進(jìn)展表現為局部淋巴結增大或增多者，手術(shù)仍為唯一可能治愈疾病的手段，仍應積極安排根治性手術(shù)，但需向患者解釋下述風(fēng)險。①術(shù)中分期晚于術(shù)前臨床分期，甚至可能因腹膜微小轉移或腹水脫落細胞陽(yáng)性而不能實(shí)現R0 手術(shù)，此種風(fēng)險超過(guò)術(shù)前化療有效患者；②即便實(shí)現D2 淋巴結清掃的R0 切除術(shù)，預后也差于相同分期的新輔助化療有效患者，甚至未接受新輔助化療患者；③此類(lèi)患者術(shù)后治療安排比較復雜，原則上術(shù)后化療不會(huì )考慮術(shù)前無(wú)效藥物，但具體安排，包括術(shù)后放療、術(shù)中腹腔化療等必要性等需根據術(shù)中情況及術(shù)后病理綜合判定；④如基線(xiàn)臨床分期較晚，為潛在可切除或不可切除患者，新輔助化療無(wú)效時(shí)，手術(shù)需十分慎重，不但要考慮根治手術(shù)可能性及預后，也需做好姑息手術(shù)的準備，評判胃腸吻合等姑息手術(shù)對患者后續生活治療改善的價(jià)值，如有疑問(wèn)，應考慮放射治療等其他治療手段，在MDT 平臺上綜合比較，取得共識及患者家屬的理解。

    第三，對于臨床判斷為“進(jìn)展SD”患者，往往為淋巴結略增大，原發(fā)灶未能明顯縮小者，如臨床癥狀未能改善，與瘤負荷相關(guān)的腫瘤標志物明確升高等，往往確實(shí)為化療不獲益者，治療策略基本同上。但如僅為胃周淋巴結徑線(xiàn)增大<20%,特別是僅有大于8mm 的淋巴結作為非靶病灶時(shí)，如患者新輔助化療前后臨床癥狀相仿，又無(wú)特殊相關(guān)腫瘤標志物輔助判斷，此類(lèi)患者即便臨床判斷為進(jìn)展SD,仍需慎重，需借助術(shù)后病理分級等再次確認術(shù)前治療療效，如不能判定為明確進(jìn)展，結合圍術(shù)期并發(fā)癥及化療不良反應分級，仍可以慎重采用同樣藥物進(jìn)行術(shù)后化療。

    第四，對于上述后兩類(lèi)人群，在新輔助化療療效欠佳時(shí)，原則上不考慮更改化療方案進(jìn)行“二線(xiàn)新輔助化療”,但能否補充新輔助放療尚有爭議，采用何種化療藥物與放療聯(lián)合更無(wú)定論。Cheedellla 等回顧性分析MD Anderson 腫瘤中心284例胃食管結合部腺癌，其中45.4% 在接受氟尿嘧啶聯(lián)合紫杉烷類(lèi)或者鉑類(lèi)治療8 周期后再進(jìn)行同步放化療，最終判斷臨床CR 者達76.8%,病理CR 者24%.但該研究未分析先誘導化療再同步放化療者與直接同步放化療患者的生存差別及近期有效率；且其中8% 為鱗癌患者，位于胃腺癌提供循證醫學(xué)依據不足。但對于無(wú)遠處轉移的新輔助化療療效欠佳患者，補充新輔助放療不失為一種追求根治手術(shù)的可能有效手段，主要顧慮仍為如何甄別生物學(xué)行為較差患者，因為此類(lèi)患者治療應以緩和的不影響生活質(zhì)量的姑息手段為主。

    四、 藥物敏感性檢測對于新輔助化療療效欠佳患者的意義

    隨著(zhù)胃癌分子病理學(xué)的進(jìn)步，特別是癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas,TCGA）數據發(fā)布后，精準醫學(xué)已成為未來(lái)治療趨勢。2015 年，韓國Kim 教授更進(jìn)一步提出胃癌可根據IGF、hedgehog、EMT、基因組穩定性等分為MP 型（mesenchymal phenotype）和EP 型（epithelial phenotype）兩型，二者在局部進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后及晚期胃癌的預后均大相徑庭，對于化療藥物的個(gè)體化選擇也不同。新輔助化療療效欠佳患者并未完全失去根治機會(huì )，但后續藥物選擇更加困難，因此更加需要借助高通量芯片技術(shù)所獲悉的、以腫瘤分子表達為特征的分子病理分型來(lái)進(jìn)行后續藥物的篩選。

    另外，患者來(lái)源的異種移植瘤模型（patient-derivedxenograft,PDX）通過(guò)將患者***腫瘤組織植入小鼠，保留了患者***腫瘤的特征，創(chuàng )建一個(gè)幾乎與患者體內生長(cháng)的腫瘤一樣的“克隆”,通過(guò)此模型“替代”患者接受化療藥物敏感性的檢測。新輔助化療療效欠佳患者，如能在治療基線(xiàn)時(shí)即創(chuàng )建自身PDX 模型，一旦判斷為疾病進(jìn)展，如能在術(shù)后根據PDX 模型預測的藥物敏感性來(lái)選擇藥物，將為最客觀(guān)的藥物選擇標準。但目前該項技術(shù)還難以在新輔助化療階段展開(kāi)，最主要是建立模型、檢測藥物的時(shí)間太長(cháng)。

    雖然上述結果目前暫時(shí)無(wú)法為臨床實(shí)踐提供篩選藥物的依據，但可以預見(jiàn)，分子標志物檢測在胃癌新輔助化療領(lǐng)域必將占有重要地位，特別是對于新輔助化療療效欠佳患者，術(shù)后化療藥物的選擇依據完全空白，繼續原方案不合理，更換二線(xiàn)化療沒(méi)有把握，即便更藥物也僅能根據不良反應進(jìn)行劑量調整，因此更加迫切需要個(gè)體化的藥物選擇。相信隨著(zhù)新輔助治療療效評價(jià)的規范化、晚期胃癌分子分型的進(jìn)步以及生物樣本庫的建設等，未來(lái)新輔助化療療效欠佳患者，在多學(xué)科評估治療的體系下，實(shí)現“量體裁衣”的個(gè)體化道路。