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    在2015中國心臟大會(huì )上，北京阜外心血管醫院心內科朱俊教授做了題為“新型口服抗凝藥研究新進(jìn)展”的精彩報告。

    目前新型口服抗凝藥已經(jīng)在國外批準上市，理想的新型口服抗凝藥物應具備以下特點(diǎn)：①抗凝治療效果不劣于華法林；②出血并發(fā)癥不多于或少于華法林；③具有良好的安全性；④服用方法簡(jiǎn)單；⑤較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用；⑥不需頻繁監測。新型口服抗凝藥物的靶點(diǎn)多集中于IIa或Xa,該類(lèi)藥物的研發(fā)幾乎都有龐大的研究計劃，而且均從骨科手術(shù)后VTE的預防開(kāi)始，還涉及VTE治療、非瓣膜性房顫卒中和體循環(huán)栓塞預防等方面。

    RE-VOLUTION是一項大型達比加群全球臨床研究，共入選55000例患者，涉及到骨科VTE一級預防、VTE急性治療、房顫、ACS及人工機械瓣膜等多個(gè)方面。利伐沙班研究的規模則更大，共入選271000例患者，分為4期，部分研究還在進(jìn)行之中。對比分析RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE等研究之后發(fā)現，達比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班對房顫患者的卒中預防效果不劣于甚至優(yōu)于華法林，大出血事件也并不多于華法林，同時(shí)減少出血性卒中與顱內出血。
 

    NOAC房顫臨床試驗通常會(huì )進(jìn)行亞組分析，包括不同年齡、不同腎功能、不同地區、基礎疾病及CHADS2評分等，還有大出血分析與心血管疾病、電復律、合并抗血小板藥物、心衰及糖尿病相關(guān)的事后分析。絕大多數亞組分析和事后分析結果與總體試驗結果保持一致，少數亞組分析也發(fā)現了一些特殊現象：①達比加群150 mg bid組心肌梗死風(fēng)險是否增加？②達比加群150 mg bid在75歲以上組中增加大出血風(fēng)險；③利伐沙班增加消化道出血；④依度沙班30 mg組缺血性卒中有增加趨勢。NOAC藥物在電復律、房顫消融、PCI術(shù)后、亞洲患者及瓣膜病患者中的應用仍有待研究。

    電復律

    RE-LY房顫復律亞組分析**有1270例患者接受了心臟電復律（1983次），復律前后未改變隨機分組，結果發(fā)現達比加群（110 mg bid與150 mg bid）組血栓發(fā)生率與華法林組無(wú)明顯差異，這奠定了NOAC在電復律患者中的應用基礎，ROCKET-AF與ATRISTOTLE（利伐沙班與阿哌沙班）復律亞組也得出了類(lèi)似結果。前瞻性研究X-VERT將受試者分為早復律及晚復律患者，兩組均按照2:1比例接受利伐沙班或華法林治療，兩種治療方法帶來(lái)的卒中預防效果及出血風(fēng)險無(wú)明顯差異；在晚復律組中，利伐沙班使用者INR更早達標，利伐沙班使用者與華法林使用者在目標時(shí)間范圍內接受電復律的比例分別為77%與36.3%.

    房顫消融

    很早之前就已有學(xué)者進(jìn)行過(guò)達比加群在消融患者中應用的研究，但多數研究樣本較小（100例左右），因此這類(lèi)研究的血栓栓塞非常少，對達比加群或華法林出血風(fēng)險的結論也不一致。今年發(fā)表的VENTURE-AF研究也對利伐沙班 vs. 華法林在房顫消融患者中的應用進(jìn)行了分析，患者術(shù)前未停止用藥，以大出血事件為主要終點(diǎn)，結果發(fā)現兩治療組大出血及其他出血事件無(wú)顯著(zhù)差異。

    心肌梗死

    RE-LY試驗第一次公布的結果表明達比加群治療者心肌梗死發(fā)生率高于華法林組（P=0.048），其后美國FDA對RE-LY試驗全部缺血事件進(jìn)行分析，不再支持心梗及缺血事件風(fēng)險增加的觀(guān)點(diǎn)，所以該藥需在上市后繼續觀(guān)察。FDA在達比加群上市后公布了對134000例患者的分析數據，結果顯示達比加群使用者的心梗發(fā)生率并未增加，而且顱內出血及缺血性卒中發(fā)生率也有所減少，但消化道出血增加，丹麥對達比加群（n=4978）與華法林（n=8936）的回顧性研究也未發(fā)現達比加群使用者的心梗風(fēng)險增加。

    TIMI 51研究受試者在使用雙抗基礎上隨機應用利伐沙班與安慰劑，半年時(shí)治療組患者M(jìn)ACE明顯減少（8.9% vs. 10.7%），但大出血風(fēng)險增加（約2% vs. 1%）。APP**SE-2試驗是在A(yíng)CS患者中比較聯(lián)用阿哌沙班及阿司匹林與單用阿司匹林的抗凝效果，但因受試者大出血風(fēng)險增加而提前終止。

    冠心病是抗凝治療中的重要問(wèn)題，目前有很多研究正在對這一問(wèn)題進(jìn)行探討。例如RE-DUAL PCI研究，所有PCI患者隨機接受達比加群150 mg bid+P2Y12抑制劑、達比加群110 mg bid+P2Y12抑制劑或華法林（INR 2.0——3.0）+P2Y12+ASA治療，主要終點(diǎn)為支架血栓事件及支架術(shù)后臨床相關(guān)出血事件；PIONEER-AF研究則在需PCI的房顫患者中比較了利伐沙班與華法林的出血風(fēng)險，這些臨床試驗會(huì )為我們將來(lái)的治療實(shí)踐提供有效證據。

    我們對4項RCT中亞洲人群與非亞洲人群進(jìn)行比較后發(fā)現，達比加群、利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班在亞洲人群的卒中預防效果更加明顯，而且顯著(zhù)減少了亞洲患者的大出血風(fēng)險，達比加群對缺血性卒中的預防效果尤為明顯；在非亞洲人群中，達比加群和利伐沙班都增加胃腸道出血，亞洲人群中未見(jiàn)該趨勢。整體而言，NOAC在亞洲人群中具有良好的安全有效性。

    瓣膜性心臟病

    ARISTOTLE入選了4808例（26.4%）瓣膜病患者，包括二尖瓣返流、二尖瓣輕度狹窄、主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣返流及既往心臟瓣膜手術(shù)史患者，事后分析結果表明阿哌沙班在瓣膜病患者與非瓣膜病患者中的療效一致，仍需更多研究。RE-ALIGN試驗擬在機械瓣置換術(shù)后患者中比較達比加群或華法林的效果，但因血栓和出血事件增多而被提前終止，因此在機械瓣植入者中我們更偏向使用華法林。

    新型口服抗凝藥物暫露頭腳，將在多個(gè)抗凝領(lǐng)域中發(fā)揮巨大的作用，但仍有很多問(wèn)題需要等待臨床試驗的新證據。遵循指南，提高包括華法林在內的抗凝治療率是我們面臨的重要任務(wù)。