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    2014年多篇關(guān)注垂體腫瘤的文章發(fā)表，其中包含了遺傳、手術(shù)、放射療法和藥物治療的研究。來(lái)自那不勒斯費德里克二世大學(xué)的Colao博士對當前肢端肥大癥、庫欣病和TSH分泌型腫瘤患者的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。這些研究進(jìn)展將有益于垂體瘤患者的護理和治療。文章在線(xiàn)發(fā)表于2014年12月的Nature Review Endocrinology雜志上。

    關(guān)鍵進(jìn)展：

    1.帕瑞肽長(cháng)效制劑（LAR）治療肢端肥大癥初治患者和手術(shù)失敗患者療效優(yōu)于奧曲肽LAR.

    2.尿游離皮質(zhì)醇水平是一個(gè)可變參數，不一定代表患者臨床情況。

    3.術(shù)前采用生長(cháng)抑素類(lèi)似物治療TSH分泌型垂體瘤有助于改善手術(shù)結局，主要取決于腫瘤是否侵入海綿竇。

    最新的肢端肥大癥治療指導原則強調需采取多種方法控制生長(cháng)激素（GH）和**1（IGF-1）過(guò)度分泌，以減小腫瘤體積、相關(guān)癥狀和并存癥。這些指導原則多推薦手術(shù)和生長(cháng)抑素類(lèi)似物（如奧曲肽長(cháng)效制劑（LAR）和蘭瑞肽注射凝膠）作為肢端肥大癥標準療法，而培維索孟（GH受體拮抗劑）作為生長(cháng)抑素類(lèi)似物抵抗患者的標準療法。

    但是，盡管有這些治療方法，大多數患者仍處于肢端肥大癥活動(dòng)期。一項對帕瑞肽（生長(cháng)抑素類(lèi)似物，與GH受體亞型1-3和5有較高的親和力）進(jìn)行的單劑量、概念驗證性研究表明，帕瑞肽對奧曲肽反應不良患者的GH抑制作用增加。

    2014年，Colao及其同事報道了一項為期12個(gè)月、多中心隨機頭對頭優(yōu)勢臨床研究結果。該項研究對帕瑞肽LAR和奧曲肽LAR治療肢端肥大癥初治患者和手術(shù)失患者的有效性和安全性進(jìn)行了評價(jià)和比較。

    在該項研究中，帕瑞肽LAR治療組31.3%的患者實(shí)現GH水平<2.5μg/l和年齡標準化IGF-1水平，而奧曲肽LAR治療組僅19.2%的患者達到這一目標。帕瑞肽LAR治療組術(shù)后和初治患者生物化學(xué)控制率比奧曲肽LAR治療組高。兩組患者腫瘤體積明顯縮小，肢端肥大癥癥狀和生活質(zhì)量也得到改善。

    此外，兩治療組患者耐受性相當：奧曲肽LAR治療組胃腸道不良反應略微常見(jiàn)，而帕瑞肽LAR治療組高血糖相關(guān)的不良反應事件更為常見(jiàn)。目前，還沒(méi)有針對帕瑞肽誘導的糖尿病的最佳治療方法，盡管大多數的臨床醫生認為應當根據當前批準的指導原則進(jìn)行治療。來(lái)自一項對健康志愿者進(jìn)行的機理研究的結果表明，帕瑞肽誘導的高血糖與胰島素分泌和腸促胰島素反應降低有關(guān)，不伴有肝臟和/或外周胰島素敏感性的改變。

    在庫欣病方面，僅有約50%的患者經(jīng)蝶骨手術(shù)成功治愈，因此仍需要有效的療法。現已有多個(gè)藥物用于控制過(guò)多的皮質(zhì)醇，如神經(jīng)調節藥物、甾體抑制劑和糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，但是，到目前為止，僅帕瑞肽被批準用于治療庫欣病，這使得疾病負擔加重，患者健康相關(guān)生活質(zhì)量下降和死亡率升高。

    2014年，Pivonello及其同事報道了一項評價(jià)帕瑞肽療效的研究結果。研究對象為162名持續性和/或復發(fā)性庫欣病患者或尿游離皮質(zhì)醇濃度（UFC）≥1.5正常值上限（ULN）初治患者。

    患者隨機分配接受不同劑量的帕瑞肽治療（600μg每天2次或900μg每天2次），皮下給藥。3個(gè)月后，UFC>2倍ULN的患者繼續接受之前的藥物劑量，而其它患者服用300μg,每天2次。6個(gè)月后，患者又進(jìn)入為期6個(gè)月的開(kāi)放性研究，最大劑量為1200μg,每天2次。

    皮質(zhì)醇增多癥體征和癥狀改變與完成12個(gè)月治療周期的患者UFC水平控制程度有關(guān)。研究顯示，患者血壓降低，即使是在UFC水平未達到全面控制的患者中也可觀(guān)察到，而那些在研究期間未服用抗高血壓藥物的患者血壓下降程度更大。實(shí)現UFC控制的患者總膽固醇和LDL膽固醇有統計學(xué)顯著(zhù)性降低，而研究期間所有患者BMI、體重和腰圍下降，甚至是那些UFC未能得到全面控制的患者同樣如此。

    與肢端肥大癥研究結果相似，所觀(guān)察到的這些不良反應基本是生長(cháng)抑素類(lèi)似物的典型特征，除了高血糖相關(guān)事件外。在該項研究中，72.8%的患者出現高血糖相關(guān)事件，這一比例比在肢端肥大癥患者中所觀(guān)察到的高。此外，研究顯示，皮質(zhì)醇水平降低促進(jìn)庫欣病體征和癥狀的改善，例如高血壓和肥胖（二者均影響生活質(zhì)量和壽命），即使是在生物化學(xué)指標尚未完全控制的時(shí)候也是如此。

    TSH分泌型垂體腺瘤（TSH-omas）是甲狀腺毒癥的罕見(jiàn)原因，占所有垂體瘤的2%.在過(guò)去幾年內，超敏TSH測定法的發(fā)展以及疾病意識的提高促進(jìn)了TSH-omas的早期診斷。這些腺瘤通常都比較大，呈浸潤性病變，80%的病例為巨腺瘤。盡管治療方法包括手術(shù)、放療和藥物療法，神經(jīng)外科手術(shù)仍然被認為是TSH-omas的一線(xiàn)療法。

    大多數微腺瘤能夠被完全切除，但是僅60%的巨腺瘤能夠被治愈。因此，生長(cháng)抑素類(lèi)似物作為一線(xiàn)或二線(xiàn)療法，其使用逐漸增加，該藥能夠非常有效地減少TSH的分泌。雖然生長(cháng)抑素類(lèi)似物能夠有效控制激素過(guò)多分泌和相關(guān)的臨床癥狀，但是使用這些藥物作為T(mén)SH-omas一線(xiàn)療法尚未得到公認，盡管該疾病的治療隨著(zhù)時(shí)間已不斷發(fā)展。

    2014年，Yamada及其同事分析了90名TSH-oma患者的臨床病理特征和治療結局。該項研究證明超敏TSH測定法和TSH-oma意識提高使得這些腫瘤的檢出率增高。特別是，研究顯示，在過(guò)去5年內，腫瘤檢出率高達4%,而整個(gè)研究期間（21.5年）檢出率為2.7%.近來(lái)的半數患者微腺瘤總體患病率比早期半數患者顯著(zhù)升高。

    48名患者術(shù)前服用生長(cháng)抑素類(lèi)藥物治療后，83%的患者甲狀腺機能恢復正常，55%的患者腫瘤縮小，證明這些藥物作為T(mén)SH-oma一線(xiàn)療法的可能性。所有患者接受神經(jīng)外科手術(shù)治療，84%的患者疾病得到緩解。在為期2.8年的中位隨訪(fǎng)期間，患者腫瘤沒(méi)有復發(fā)，僅17%的患者出現腦垂體功能障礙。

    盡管早期的研究顯示TSH-oma患者手術(shù)結局不良，但是Yamada及其同事總結道，出現不同的結果可能是由于不同的手術(shù)方法所導致。Yamada及其同事采取了更為激進(jìn)的方法治療侵入海綿竇的腫瘤，其中包括治療巨腺瘤的擴大經(jīng)蝶竇手術(shù)或鞍上、鞍下聯(lián)合入路手術(shù)。

    Yamada等表明，使用同腦膜瘤相似的腫瘤切除技術(shù)可能能夠改變神經(jīng)外科醫生治療纖維腺瘤的方法。對預測手術(shù)結局的術(shù)前因素進(jìn)行評估證明腫瘤侵入海綿竇和腫瘤體積（而不是纖維化程度的一致性）是手術(shù)失敗顯著(zhù)的預測因子。

    綜上所述，2014年的研究進(jìn)展證明了老的和新的生長(cháng)抑素類(lèi)似物作為肢端肥大癥、庫欣病和TSH分泌型腫瘤一線(xiàn)或二線(xiàn)療法的有效性和安全性。帕瑞肽誘導的高血糖似乎能夠被常規糖尿病治療方法控制，然而這種副作用是短暫的，因為停用帕瑞肽后高血糖現象消失。

    外科手術(shù)仍然是小腺瘤患者的一線(xiàn)療法，在很多大腺瘤患者中，手術(shù)是必須的，其目的在于減小腫塊的影響。基于這些研究進(jìn)展，對于大多數垂體瘤患者來(lái)說(shuō)，長(cháng)期生存不無(wú)可能。