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    目前許多研究致力于阿爾茨海默病（AD）治療藥物的開(kāi)發(fā)，但由于缺乏療效或安全性問(wèn)題上尚沒(méi)有研發(fā)成功的藥物。目前阿爾茨海默病藥物研究方法的一個(gè)可能的缺點(diǎn)是研究主要依靠轉化細胞系和動(dòng)物模型，這兩者會(huì )很大程度上過(guò)表達野生型和突變的蛋白。迄今為止藥物開(kāi)發(fā)的失敗在一定程度上可能是由于這些方法的局限性引起的，不能準確地揭示藥物在未經(jīng)過(guò)治療的人體神經(jīng)細胞中的作用。

    因此，來(lái)自美國加州大學(xué)的學(xué)者Shauna H. Yuan等人進(jìn)行了一項研究，旨在明確γ分泌酶抑制劑以及γ分泌酶調節劑（GSM）對人類(lèi)誘導多能干細胞的純化神經(jīng)元的作用，這些神經(jīng)元來(lái)自攜帶3種不同的早老素1蛋白（PS1）突變（A246E, H163R, and M146L）的患者以及沒(méi)有任何過(guò)表達的無(wú)癡呆對照者。

    研究結果發(fā)現來(lái)源于人類(lèi)誘導多能干細胞的神經(jīng)元細胞培養經(jīng)過(guò)GSM處理后呈現一種獨特的生物標志物信息，將會(huì )更加準確反應藥物在人類(lèi)患者中治療反應，這或將為AD藥物開(kāi)發(fā)提供新的啟示。該研究結果發(fā)表于近期的JAMA Neurology雜志中。

    該研究從加州大學(xué)阿爾茨海默病研究中心志愿者中獲取成人皮膚活檢標本。采用γ分泌酶抑制劑或GSM處理培養的細胞。比較藥物處理的細胞和安慰劑處理的細胞中β淀粉樣蛋白（Aβ）總量以及Aβ38,40,42的含量。采用酶聯(lián)免疫吸附法對Aβ水平進(jìn)行檢測。

    正如預測的那樣，與非癡呆對照者相比，基線(xiàn)突變PS1的神經(jīng)元中Aβ42:Aβ40比率增高 （P < . 05）。采用一種強效非甾體抗炎藥物如GSM處理后顯示一種新的生物標志物信號，與既往研究過(guò)所有細胞類(lèi)型和動(dòng)物中均不同。在突變和對照組神經(jīng)元中這種新的信號都相同，包括Aβ42,Aβ40,Aβ38,Aβ42:Aβ40比率降低，Aβ總水平?jīng)]有變化。

    這種生物標志物的差異可能是由于轉化細胞模型中淀粉樣前體蛋白過(guò)表達所致。該研究結果表明，這樣的模型中生物標志物的信息是有誤導性的，來(lái)源于人類(lèi)誘導多能干細胞的神經(jīng)元細胞展現了一種獨特的信息，將會(huì )更加準確反應藥物在人類(lèi)患者中治療反應以及在GSM治療中腦脊液生物標志物的改變。