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    美國DanielMaluf等通過(guò)肝硬化組織（非HCC）表觀(guān)遺傳學(xué)，基因表達和蛋白質(zhì)組學(xué)的整合研究方法對與肝硬化組織發(fā)生相關(guān)的早期事件進(jìn)行了研究。
 

    該研究對76份肝組織活檢標本進(jìn)行了檢測，包括正常組（n=20）、丙肝肝硬化不伴肝癌組（wo肝細胞肝癌=16）和伴肝癌組（w肝細胞肝癌=20）、肝癌組（腫瘤組織n=20）以及20份血漿標本（wo肝細胞肝癌=10,w肝細胞肝癌=10）。研究者提取了標本DNA和總RNA,分別用于IlluminaGoldenGateMethylationBeadArrayCancerPanelI和基因表達微陣列雜交；通過(guò)LC-MS/MS進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析；采用兩樣本t檢驗分析基因表達和甲基化的比較（w肝細胞肝癌與wo肝細胞肝癌）；通過(guò)使用控制FDR<0.2的q值方法計算錯誤發(fā)現率來(lái)調整P值進(jìn)行多重比較，P<0.01為有統計學(xué)意義；使用Spearman秩相關(guān)進(jìn)行甲基化/基因表達的比較；使用IPA工具進(jìn)行本體論和通路分析。

    研究發(fā)現各組間人口統計學(xué)和臨床參數無(wú)顯著(zhù)性差異。通過(guò)對正常、丙肝肝硬化以及肝細胞肝癌標本分析，研究者共鑒定出501個(gè)CpG位點(diǎn)甲基化有顯著(zhù)差異（235個(gè)高甲基化，266個(gè)低甲基化）。抑癌基因啟動(dòng)子區域的30個(gè)高甲基化CpG位點(diǎn)與肝細胞肝癌發(fā)生相關(guān)。甲基化水平最高的10個(gè)基因中，ESR1、MFAP4和HOXB13差異最顯著(zhù)。ESR1基因的甲基化百分比與基因表達水平（-0.50）的負相關(guān)性最強。參與肝細胞肝癌發(fā)生的幾個(gè)基因DNA甲基化和表達率（CDNK2A、FLT1、HGF、HPSE、MGMT、PDGFRB和PYC**）也有顯著(zhù)負相關(guān)趨勢，表明在丙肝肝硬化伴發(fā)肝癌中下調。通路和表達趨勢分析顯示這些基因與癌癥和惡性腫瘤的發(fā)生、肝排毒、肝纖維化/瘢痕修復有關(guān)。蛋白質(zhì)組學(xué)整合分析發(fā)現，ESR1是調節肝細胞肝癌相關(guān)血漿蛋白顯著(zhù)性差異化表達的最強信號分子。標志物使用methyLight檢測進(jìn)行驗證。

    該研究表明，表觀(guān)遺傳/轉錄組/蛋白質(zhì)組的整合數據可提供影響丙型肝炎肝硬化組織發(fā)生肝細胞肝癌的關(guān)鍵分子通路。此外，不同的DNA甲基化模式可作為監測高風(fēng)險丙型肝炎肝硬化患者發(fā)生肝癌的潛在生物標志物。T1期肝細胞肝癌腫瘤生長(cháng)至T2期，