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神經(jīng)系統的不良反應在免疫相關(guān)不良反應中發(fā)生率較低，如垂體炎、腦炎、視神經(jīng)炎、脊髓炎、重癥肌無(wú)力等，雖然少見(jiàn)，但往往一旦出現就為嚴重的不良反應，治療不當，可能危及患者生命。但由于神經(jīng)系統疾病的一些非特異性表現，以及獲取標本的不易，使得鑒別診斷也不容易。下面走進(jìn)一例免疫治療過(guò)程中發(fā)生腦淀粉樣血管病，并得到成功救治，并且再次重啟免疫治療，病人明顯獲益，為臨床工作者提供參考。

病史

患者，男性，65歲，因“咳嗽伴聲嘶2周”入院。患者2021年1月出現咳嗽伴聲嘶癥狀，無(wú)胸悶、胸痛，無(wú)發(fā)熱、盜汗。既往無(wú)相關(guān)免疫系統疾病病史。有吸煙史40年，1600年支。

2021年1月28日，患者查胸部CT，結果示左肺上葉舌段中央型肺癌合并原發(fā)阻塞性肺不張，左肺上下葉發(fā)現兩枚磨玻璃結節（圖1）。1月30日，患者接受頭部MRI檢查，結果未見(jiàn)明顯異常。1月31日，對患者行B超下鎖骨上淋巴結穿刺術(shù)，術(shù)后病理提示轉移性低分化癌伴壞死，結合免疫組化結果，判斷符合鱗狀細胞癌表現。2021年2月1日，患者接受骨掃描，結果示：全身骨代謝正常。2月13日，二代測序（NGS）結果示：EGFR（-），ALK（-），ROS1（-）。2月15日，免疫組化檢查結果示：PD-L1（腫瘤細胞95％＋）。

圖1 患者基線(xiàn)胸部CT（2021年1月28日）

臨床診斷

左上葉中央型肺鱗癌，cT2bN3M1a，IV期，PS評分為1分；EGFR（-），ROS1（-），ALK（-），PD-L1（腫瘤細胞95％＋）。

臨床治療

患者為IV期鱗癌患者，PD-L1高表達（95%+)），符合一線(xiàn)免疫治療的適應證，于2021年2月22日起接受信迪利單抗200mg（每3周1次）方案治療。

療效及不良反應

治療2個(gè)周期后，2021年4月8日，患者復查胸部CT示病灶較前縮小，療效為部分緩解（PR）；5月20日患者復查胸部CT，病灶持續縮小（圖2）。

圖2 患者經(jīng)2個(gè)周期（A）及4個(gè)周期（B）治療后胸部CT情況

（A）2021年4月8日影像學(xué)資料；（B）2021年5月20日影像學(xué)資料。

自2021年6月底開(kāi)始，患者出現反復一過(guò)性抽搐，行頭顱磁共振及SWI檢查（圖3），提示雙側大腦近皮層多發(fā)微出血灶，考慮腦淀粉樣血管變性。請神經(jīng)內科會(huì )診，考慮可能與PD-1免疫治療有關(guān)，予甲潑尼龍500mg沖擊治療3d后逐漸減量，同時(shí)予以左乙拉西坦、補鈣、補鉀等綜合治療后患者癥狀明顯好轉。

圖3患者頭顱SWI影像資料（2021年8月7日）

預后與隨訪(fǎng)

患者隨后再次接受每3周1次信迪利單抗200mg方案治療。2021年8月15日，患者復查胸部CT示病灶持續縮小。最近一次復查為2022年10月20日，結果顯示病灶穩定（圖4）。患者仍接受信迪利單抗治療中。

圖4 患者繼續接受免疫治療后及最近一次隨訪(fǎng)的胸部CT情況

（A）2021年8月15日影像學(xué)資料；（B）2022年10月20日影像學(xué)資料。

討論

本例患者在接受免疫治療后，出現了少見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統不良反應，經(jīng)過(guò)及時(shí)的診斷及干預治療后，患者未再出現抽搐癥狀，為了患者長(cháng)期生存，再次重啟免疫治療，患者病情控制穩定。

免疫相關(guān)神經(jīng)系統不良反應發(fā)生率較低

關(guān)于ICIs的神經(jīng)系統不良反應發(fā)生率的報道相對較少，一項回顧性調查分析表明，PD-1抑制劑發(fā)生神經(jīng)系統不良反應的發(fā)生率為6.1％，CTLA-4抑制劑致神經(jīng)系統irAEs的發(fā)生率為3.8％，CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑為12.0％。Cuzzubbo等對接受免疫治療并發(fā)生神經(jīng)系統irAEs的27例患者進(jìn)行分析，結果提示神經(jīng)系統irAEs發(fā)生的中位時(shí)間為6周（1～74周），并且與腫瘤應答反應相關(guān)。在另外兩項研究中，Spainn等與ZiZimmer等3發(fā)現，在接受免疫治療發(fā)生irAEs的患者中，分別有80％和75％的患者的神經(jīng)系統irAEs發(fā)生于開(kāi)始接受免疫療法的前4個(gè)月內。本例患者的神經(jīng)系統不良反應發(fā)生于接受免疫治療后14周左右。

腦淀粉樣血管病是什么？

本例患者在接受免疫治療4個(gè)周期后，出現了腦血管淀粉樣病變，目前關(guān)于免疫治療后出現腦血管淀粉樣病變的報道較少。腦淀粉樣血管病（CAA）是指β淀粉樣肽沉積于腦和軟腦膜的中小血管內。一般來(lái)講，CAA常常無(wú)癥狀，但它是老年人原發(fā)性腦葉出血（ICH）的重要病因。CAA也可表現為一過(guò)性神經(jīng)系統癥狀，主要表現為反復、短暫（數分鐘）的無(wú)力、麻木、感覺(jué)異常或其他皮質(zhì)癥狀，這些癥狀可平緩擴散至相鄰身體部位。在一項研究中，14％的CAA患者發(fā)生了一過(guò)性神經(jīng)系統癥狀，陽(yáng)性癥狀（陽(yáng)性視覺(jué)先兆、肢體抽動(dòng)）與陰性癥狀（視力喪失、肢體無(wú)力及言語(yǔ)障礙）一樣常見(jiàn)。

腦淀粉樣血管病如何治療？能否免疫重啟再次治療？

在CSCO關(guān)于免疫相關(guān)不良反應的指南中，對于部分神經(jīng)系統不良反應進(jìn)行了分級及相應的建議，但是腦淀粉樣血管病變并未提及。可以參照CSCO免疫相關(guān)不良反應總的分級原則，日常生活受影響的不良反應為G2，需要暫停免疫治療，根據情況可以考慮激素治療。當嚴重影響患者日常生活或危及到生命時(shí)，為G3～G4，此時(shí)需要永久停用免疫治療，這是需要激素治療，必要時(shí)給予大劑量激素沖擊治療。出現免疫不良反應后重啟免疫治療需謹慎，有研究表明，重啟免疫治療后約有一半的患者會(huì )再次發(fā)生免疫相關(guān)不良反應。因此，除了關(guān)注少見(jiàn)的免疫不良反應以外，對于是否需要重啟免疫治療的判斷也應更加謹慎。患者經(jīng)過(guò)激素治療及重啟免疫治療后，病情繼續好轉。

小結

綜上所述，對于免疫治療后的神經(jīng)系統不良反應，我們在關(guān)注常見(jiàn)的垂體炎及免疫介導腦炎的同時(shí)，也應當關(guān)注免疫治療相關(guān)的腦淀粉樣血管病等少見(jiàn)的神經(jīng)系統不良反應，并及時(shí)予以干預治療，以保證患者獲得更好的生存獲益。

參考文獻

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