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病例介紹

患者，女性，62歲。2017年4月于當地醫院行右拇指遠端指骨切除術(shù)，術(shù)后病理示惡性黑色素瘤，術(shù)后未予特殊診治。2018年6月底出現咳嗽、咳白痰伴氣短，2018年7月16日就診于外院，行胸部X線(xiàn)片示右側胸腔積液。患者為求進(jìn)一步診治就診于我科。

2018年7月10日行胸部CT示雙側胸廓對稱(chēng)，縱隔居中。右肺體積縮小，右側胸腔可見(jiàn)大量胸腔積液，雙側肺野可見(jiàn)多發(fā)大小不一結節狀高密度影，肺門(mén)及縱隔可見(jiàn)多發(fā)腫大淋巴結影，部分可見(jiàn)融合，肺動(dòng)脈包繞受壓，右側胸膜可見(jiàn)不均勻結節樣增厚，左側胸腔可見(jiàn)液體密度影，右側腋窩可見(jiàn)多發(fā)團塊狀、結節狀軟組織密度影，最大的約7.8cmx5.4cm,可見(jiàn)分葉，部分可見(jiàn)融合并可見(jiàn)液化壞死，增強掃描實(shí)性部分平均CT值約54HU(圖1)。

圖1胸部CT示右側大量胸腔積液，右側腋窩軟組織密度影7.8cmx5.4cm

2018年7月30日行右側腋窩腫塊穿刺活檢病理示（纖維結締組織）可見(jiàn)色素型腫瘤組織，考慮黑色素瘤轉移。全身骨掃描示顱骨、脊柱、肋骨、骨盆及四肢長(cháng)骨多發(fā)顯像影異常濃聚，考慮骨惡性病變。

診斷:右拇指黑色素瘤術(shù)后復發(fā)、雙肺轉移、雙側胸膜轉移、右側胸腔積液、多發(fā)骨轉移、多發(fā)淋巴結轉移。

治療：先后予替莫唑胺＋奈達鉑方案化療及恩度治療3周期，治療效果明顯，右側胸腔積液基本消失，右腋窩淋巴結明顯縮小（圖2）。

圖2 胸部CT示右側胸腔積液基本消失，右側腋窩淋巴結縮小至3.6cmx1.8cm

討論

惡性素瘤（malignant melanoma,MM),簡(jiǎn)稱(chēng)惡黑，是一種惡性程度極高的皮膚腫瘤，多發(fā)生于皮膚體表，占皮膚惡性腫瘤的7%~20%。國外統計其發(fā)病率占全部惡性腫瘤的1%~3%.白色人種惡黑發(fā)病率最高，澳大利亞昆士蘭白人發(fā)病率高達28.4/10萬(wàn)，我國惡黑發(fā)病率約為0.8/10萬(wàn)。近年來(lái)許多國家皮膚惡黑的發(fā)病率在迅速增長(cháng)，相應的病死率也在增加，發(fā)病年齡也愈來(lái)愈早，因此，受到人們重視。皮膚惡黑是起源于表皮的正常黑色素細胞或痣細胞的惡性腫瘤，主要發(fā)生在中老年，男女惡黑發(fā)病率無(wú)顯著(zhù)差異。發(fā)病部位：頭頸部、軀干部、下肢各占約25%,上肢約占12.5%,其他部位占12.5%.但在不同性別中，部位分布差異很大，男性發(fā)生在軀干部的惡黑約占50%,女性則約有50%發(fā)生在四肢，尤其以下肢居多。發(fā)病部位與種族亦關(guān)系密切，黑人中惡黑發(fā)生在下肢的占60%多，且又有半數患者病變發(fā)生

在足底。

NCCN指南中將達卡巴嗪或替莫唑胺＋恩度作為一線(xiàn)治療方案。Cohen等采用BDV方案（BCNU、DTIC、VCR)治療40例惡黑有效率為42.5%。傳統化療易產(chǎn)生抗藥性，因此，尋求化療增敏劑來(lái)加強細胞毒藥物的殺傷作用或改變腫瘤細胞的抗藥性已成為今后腫瘤化療的一個(gè)新方向。對于晚期黑色素瘤，以PD-1抗體為基礎的免疫治療有效率明顯高于化療，相關(guān)研究也顯示免疫哨卡抑制劑顯著(zhù)延長(cháng)西方人轉移性皮膚黑色素瘤的生存時(shí)間，患者的5年生存率高達54%,顯著(zhù)高于DTIC的5%~8%.目前晚期黑色素瘤的靶向治療包含免疫治療、個(gè)體化靶向治療和化療等。個(gè)體化靶向治療和免疫治療使得晚期黑色素瘤的1年生存率由化療時(shí)代的30%提高到了73%~75%.

黑色素瘤的基因突變主要集中在MAPK信號通路，該通路最重要的2個(gè)靶點(diǎn)是CKIT和BRAF,這也是我國黑色素瘤患者比較明確的基因突變位點(diǎn)。此外，mTOR、CDK和GNAQ/11在我國黑色素瘤患者中的突變也在探索中。近年來(lái)，隨著(zhù)黑色素瘤中BRAF、c-KIT等重要癌基因的發(fā)現，晚期黑色素瘤的治療也得到了極大的推動(dòng)，以BRAF激酶抑制劑為主的靶向治療成為研究熱點(diǎn)。2011年 vemurafenib（BRAFV600E抑制劑）被美國食品與藥物管理局（FDA)批準用于晚期黑色素瘤的治療，標志著(zhù)MM靶向治療大門(mén)的開(kāi)啟。Vemurafenib 有效率約為50%,PFS期延長(cháng)至半年左右，顯著(zhù)改善了晚期黑色素瘤患者的生存。隨后的研究發(fā)現，vemurafenib 耐藥后會(huì )出現“爆發(fā)式”進(jìn)展，NRAS繼發(fā)突變可能是“罪魁禍首”。因此，科學(xué)家們使用 dabrafenib(BRAFV600 抑制劑）聯(lián)合trametinib（MEK抑制劑）治療這部分患者，結果發(fā)現有效率進(jìn)一步提高至70%左右，PFS期延長(cháng)至12個(gè)月左右。FDA 于2013年批準dabrafenib 聯(lián)合 trametinib 治療晚期 BRAFV600突變的黑色素瘤患者。

索拉非尼是首個(gè)在中國成功上市的泛RAF激酶抑制劑，作用于RAF、血管內皮生長(cháng)因子受體2(VEGFR-2)、VEGFR-3、血小板源性生長(cháng)因子受體β(PDGFR-β)、c-KIT和FMS樣的酪氨酸激酶3(FLT-3),可以同時(shí)抑制 RAF/MEK/ERK信號傳導通路及腫瘤新生血管的形成。因此，我們?yōu)橥砥诤谏亓龌颊哌x用能覆蓋BRAF靶點(diǎn)的藥物－索拉非尼，黑色素瘤的免疫治療目前已有了很多令人振奮的研究成果，也給黑色素瘤患者帶來(lái)了福音，在國內逐漸得到了越來(lái)越多的認可。

Nivolumab阻斷了PD-1對T細胞的抑制作用，從而激活腫瘤患者體內免疫效應細胞發(fā)揮殺瘤效應。2013年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO)年會(huì )上發(fā)布的一項臨床研究顯示，在107例接受治療的黑色素瘤患者中，31%獲得客觀(guān)緩解。臨床I期研究顯示，全部5個(gè)劑量試驗組均獲緩解，中位生存期16.8個(gè)月，其中3kg/mg組患者的中位生存期為20.3個(gè)月，而隨后的II期臨床研究因明顯延長(cháng)OS而被提前終止。對BRAF突變的患者，抗PD-1治療也有效。一項在BRAF突變患者中比較PD-1單抗和達卡巴嗪療效的研究顯示，抗PD-1治療組1年生存率72.9%,而達卡巴嗪組僅42.1%.更令人驚訝的是，PD-1單抗聯(lián)合細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)單抗治療的有效率達43%,1年生存率高達85%,2年生存率79%。

然而，PD-1單抗主要是通過(guò)重建機體免疫系統來(lái)達到識別和破壞腫瘤的目的，治療起效緩慢，約4~6個(gè)月后腫瘤才開(kāi)始縮小，甚至有的病例12個(gè)月后才起效。PD-1單抗的優(yōu)勢可能更多地體現在持續發(fā)揮療效方面。所以，對于疾病進(jìn)展迅速的晚期黑色素瘤患者，單獨給予PD-1單抗治療可能并不能迅速有效地控制病情，選擇初始抗腫瘤效應較強的化療及靶向治療藥物，可能是更合適的方案。基于靶向治療和免疫治療的臨床有效性形式的不同，也有學(xué)者提出，聯(lián)合應用靶向治療和免疫治療或許能實(shí)現互補，各取所長(cháng)，但未來(lái)還需要進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究來(lái)驗證，值得期待。

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